爱华网2.3正在进行自体外周血造血祖细胞采集和治疗患者中剂量为动员自体外周血造血祖细胞(PBPC)ZARXIO的推荐剂量是10µg/kg/day皮下注射给予。在首次白细胞分离步骤前至少4天给予ZARXIO和继续直至末次白细胞分离。尽管尚未确定ZARXIO给予和白细胞分离时间表的最优时间，给予非格司亭共6至7天与在第5，6，和7天用白细胞分离被发现是安全和有效[见临床研究(14.4)]。ZARXIO4天后监视嗜中性计数，和终止ZARXIO如白细胞(WBC)计数升高至大于100‚000/mm3。2.4在有严重慢性中性粒细胞减少患者中剂量在有怀疑慢性中性粒细胞减少患者开始ZARXIO前，通过评价系列CBCs与分类，和血小板计数，和评价骨髓形态学和核型证实严重慢性中性粒细胞减少(SCN)对诊断。ZARXIO使用前SCN的正确诊断对正确诊断可能损害诊断努力和可能因此损害或延迟所患情况的评价和，除了SCN，原因中性粒细胞减少。在有先天性中性粒细胞减少患者中推荐起始剂量是6µg/kg作为每天2次皮下注射和有特发性或周期性中性粒细胞减少患者中推荐起始剂量是5 µg/kg作为单次每天皮下注射。在有严重慢性中性粒细胞减少患者中剂量调整为维持临床获益需要慢性每天给药。根据患者的临床过程以及ANC剂量个体化。在SCN上市后监察研究中，被报道中位每天非格司亭剂量为：6 µg/kg(先天性中性粒细胞减少)，2.1µg/kg(周期性中性粒细胞减少)，和1.2µg/kg(特发性中性粒细胞减少)。在罕见情况中，患者有先天性中性粒细胞减少曾需求非格司亭剂量大于或等于100µg/kg/day。为剂量调整监视CBCsZARXIO治疗初始4周期间和以后2周期间任何剂量调整，监视CBCs与分类和血小板计数。一旦某个患者是临床上稳定，在治疗头一年每月监视CBCs与分类和血小板计数。其后，如患者是临床上稳定，建议较低频数常规监视。2.5 重要给药指导患者自身给药和由护理员给药可能从卫生保健专业人员训练获益。训练应目的显示至患者和护理员任何用预装注射器测量剂量，和焦点应保证患者或护理员可成功地进行有BDUltraSafePassiveTM护针ZARXIO预装注射器使用指导，如患者或护理员不能显示他们可测量剂量和成功给予产品，你应考虑患者是否是自身给ZARXIO的适当被选者[见使用指导]。ZARXIO预装注射器与BD UltraSafe PassiveTM护针是不设计成允许直接给予剂量低于0.3 mL(180µg)。护针设备的弹簧机制固定至预装注射器干扰注射器筒上刻度标志的可视性 相当于0.1mL和0.2mL。对于直接给予患者需要这些标志的可视性准确地测量ZARXIO剂量低于0.3 mL(180µg)。因此，由于潜在给药误差，需要剂量低于0.3 mL(180 µg)时建议不直接给予患者。ZARXIO是在单剂量预装注射器(为皮下使用)供应[见剂型和规格(3)]。使用前，从冰箱取出预装注射器和让ZARXIO达到室温共最小30分钟和最大24小时。遗弃在室温放置共长大于24小时任何预装注射器。给药前视力观察ZARXIO有无颗粒物质和变色(溶液是清澈和无色至略微淡黄)。如观察到颗粒或变色不要给予ZARXIO。遗弃预装注射器中ZARXIO的未使用部分。不要为以后给药保存未使用药物。如你丢失一剂Zarxio，告诉你的医生当你应给予你的下一剂皮下注射在上臂外侧区域，腹部，大腿，或臀部上外区域皮下注射ZARXIO。如患者或护理员是给予ZARXIO，指导他们适当的注射技术和要求他们遵循在患者资料中皮下注射步骤。对预装注射器给药指导乳胶过敏的人不应用ZARXIO预装注射器给予，因为针帽含天然橡胶乳胶(从乳胶衍生)。稀释如需要为静脉给药，ZARXIO可被稀释在5%葡萄糖注射液，USP至浓度5 µg/mL和15µg/ml间。ZARXIO稀释至浓度从5 µg/mL至15 µg/mL，通过加入白蛋白(人)至最终浓度2mg/mL应被保护免以吸附至塑料材料。当被稀释在5%葡萄糖注射液，USP，或5%葡萄糖加白蛋白(人)，ZARXIO是与玻璃，聚氯乙烯，聚烯烃，和聚丙烯兼容。在任何时候不要用盐水稀释，因为产品可能沉淀。稀释的ZARXIO溶液可被贮存在室温共至24小时，这个24时间阶段包括输注溶液室温的贮存时间和输注的时间。3 剂型和规格● 注射液：300 µg/0.5 mL在一个单次使用预装注射器有BD UltraSafe PassiveTM护针● 注射液：480 µg/0.8 mL在一个单次使用预装注射器有BD UltraSafe PassiveTM护针4 禁忌证对人粒细胞集落刺激因子例如非格司亭或聚乙二醇非格司亭产品严重过敏性反应史患者禁忌ZARXIO[见警告和注意事项(5.3)]。5 警告和注意事项5.1 脾破裂非格司亭产品给予后曾报道脾破裂，包括致命性病例。为一个增大脾或脾破裂评价报告上腹痛或肩痛患者。5.2急性呼吸窘迫综合征接受非格司亭产品患者曾报道急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。为ARDS评价发生发热和肺侵润或呼吸窘迫患者。有ARDS患者中终止ZARXIO。5.3 严重过敏性反应接受非格司亭产品患者中曾报道严重过敏性反应，包括过敏反应。多数报告事件发生在初次暴露。对过敏性反应提供对症治疗。接受非格司亭产品患者在过敏性反应，包括过敏反应，初始抗-过敏治疗终止后几天内可能复发。在有严重过敏性反应患者中永久终止ZARXIO。对人粒细胞集落刺激因子例如非格司亭或聚乙二醇非格司亭产品严重过敏性反应史患者禁忌ZARXIO。5.4 镰状细胞疾病在有镰刀细胞性状或镰刀细胞病患者中使用非格司亭产品曾报道有镰状细胞危象，有些病例致命性。5.5 肺泡出血和咯血在健康供体用非格司亭产品处理正在进行外周血祖细胞(PBPC)收集动员曾报道肺泡出血表现为肺侵润和咯血需要住院。用终止非格司亭解决咯血。在健康供体中使用ZARXIO为PBPC动员不是一个被批准对适应证。5.6毛细血管渗漏综合征G-CSF给予后，包括非格司亭产品曾报道毛细血管渗漏综合征(CLS)，而特征是低血压，低白蛋白血症，水肿和血液浓缩。发作在频数，严重程度变化和如治疗被延迟可能是危及生命。发生毛细血管渗漏综合征症状患者应被严密监视和接受标准对症治疗，其可能包括需要重症监护。5.7有严重慢性中性粒细胞减少患者开始ZARXIO治疗前确证SCN的诊断。先天性中性粒细胞减少无细胞因子治疗自然史中曾报道骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)。在用非格司亭产品治疗患者对SCN中也曾观察到细胞遗传学异常，转化为MDS，和AML。根据可得到数据包括一个上市后监察研究，MDS和AML发生的风险似乎被局限于有先天性中性粒细胞减少患者的亚组中.异常细胞遗传学和MDS曾被伴随髓性白血病的最终发展。不知道非格司亭产品对异常细胞遗传学发展的影响和在有异常细胞遗传学或MDS患者继续非格司亭给药的影响，如果有SCN发展异常细胞遗传学或骨髓增生异常患者，应仔细考虑继续ZARXIO风险和获益。5.8 血小板减少接受非格司亭产品患者曾报道血小板减少。监视血小板计数。5.9 白细胞增多有癌症患者接受骨髓抑制性化疗在接受非格司亭在剂量5µg/kg/day以上约2%患者观察到白细胞计数100‚000/mm3或以上。在有癌症患者接受ZARXIO作为对骨髓抑制性化疗一种辅助，避免过量白细胞增多的潜在风险，建议如化疗-诱导ANC最低值已发生后ANC超过10‚000/mm3，ZARXIO治疗被终止。治疗期间每周至少监视CBCs1次[见警告和注意事项(5.13)]。增加ANC超出10‚000/mm3 ZARXIO的剂量可能不导致任何附加的临床获益。在接受骨髓抑制性化疗癌症患者，终止非格司亭治疗通常导致在1至2天内循环嗜中性减低50%，在1至7天返回至治疗前水平。外周血祖细胞采集和治疗在癌症患者中给予ZARXIO为PBPC动员期间，如白细胞计数升至 >100,000/mm3终止ZARXIO。5.10 皮肤血管炎用非格司亭产品治疗患者中曾报道皮肤血管炎。在大多数病例中，皮肤血管炎严重程度是中度或严重。报告的大多数涉及患者有SCN接受长期非格司亭治疗。在有皮肤血管炎患者不给ZARXIO治疗。当症状解决和ANC已减低，可在减低剂量开始ZARXIO。5.11对恶性细胞潜在影响ZARXIO是一种生长因子主要地刺激嗜中性。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体通过它ZARXIO作用也曾在肿瘤细胞上发现。ZARXIO作用如同生长因子对任何肿瘤类型不能排除其可能性。尚未确定非格司亭产品在慢性髓性白血病(CML)和骨髓增生异常的安全性。当ZARXIO被用于动员PBPC，肿瘤细胞可能从骨髓被释放和随后被收集在白细胞分离产物中。 尚未充分研究肿瘤细胞再输注的影响，和可得到的有限数据是非结论性的。5.12建议不同时使用化疗和放疗尚未确定ZARXIO与细胞毒化疗同时地给予的安全性和疗效。因为迅速地分裂的骨髓细胞对细胞毒化疗潜在敏感性，在给予细胞毒化疗后经过24小时前阶段不要使用ZARXIO[见剂量和给药方法(2.2)]。尚未在接受同时放疗患者中评价ZARXIO的安全性和疗效。避免ZARXIO与化疗和放疗同时使用。5.13 核影像对生长因子治疗反应中骨髓增加造血活性曾伴随短暂阳性骨-影像变化。当解释骨-影像结果时应被考虑这点。6 不良反应在说明书其他节更详细讨论以下严重不良反应：● 脾破裂[见警告和注意事项(5.1)]● 急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项(5.2)]● 严重过敏性反应[见警告和注意事项(5.3)]● 镰状细胞疾病[见警告和注意事项(5.4)]● 肺泡出血和咯血[见警告和注意事项(5.5)]● 毛细血管渗漏综合征[见警告和注意事项(5.6)]● 血小板减少[见警告和注意事项(5.8)]● 白细胞增多[见警告和注意事项(5.9)]● 皮肤血管炎[见警告和注意事项(5.10)]6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，CRESEMBA临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在癌症患者中接受骨髓抑制性化疗不良反应在表2中是来自三项随机化，安慰剂-对照研究在以下患者不良反应数据：●小细胞肺癌接受用环磷酰胺[cyclophosphamide]，多柔比星[doxorubicin]，和依托泊苷[etoposide]标准剂量化疗(研究1)●小细胞肺癌接受异环磷酰胺[ifosfamide]，多柔比星‚和依托泊苷(研究2)，and●非-霍奇金氏淋巴瘤(NHL)接受多柔比星，环磷酰胺，长春地辛[vindesine]，博来霉素[bleomycin]，6-甲氢化泼尼松[methylprednisolone]，和甲氨蝶呤[methotrexate](“ACVBP”)或米托蒽醌[mitoxantrone]，异环磷酰胺，米托胍腙[mitoguazone]，替尼泊苷[teniposide],甲氨蝶呤，亚叶酸[folinic acid]，6-甲氢化泼尼松，和甲氨蝶呤(“VIM3”)(研究3)。总共451例患者被随机化接受皮下非格司亭230 µg/m2(研究1)，240 µg/m2(研究2)或4或5µg/kg/day(研究3)(n = 294)或安慰剂(n = 157)。在这些研究中患者中位年龄61(范围29至78)岁和64%是男性。种族是95%高加索人，4%非洲美国人，和1% 亚裔。
![Zarxio(非格司亭[filgrastim]-sndz)使用说明书2015年第一版 非格司亭](http://img.aihuau.com/images/31101031/31062344t01f11ff9f9eaf24e51.jpg)
在非格司亭患者与安慰剂比较不良事件有≥ 5%较高发生率和伴随所患恶性病或细胞毒化疗的后遗症包括贫血，便秘，腹泻,口痛，呕吐，乏力，不适，周边水肿，血红蛋白减低，食欲减退，口咽痛，和脱发。在急性髓性白血病患者中不良反应下面不良反应数据来自一项有AML患者随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究4)患者在第1，2，和3天接受一个静脉柔红霉素[daunorubicin]诱导化疗方案；第1至7天阿糖胞苷[cytosinearabinoside]；和第1至5天依托泊苷和至3个另外治疗疗程(诱导2，和巩固1，2)静脉柔红霉素，阿糖胞苷，和依托泊苷。安全性人群包括518例患者随机化接受或5µg/kg/day非格司亭(n = 257)或安慰剂(n = 261)。中位年龄为54(范围16至89)岁和54%为男性。非格司亭患者与安慰剂比较，不良反应有 ≥ 2%较高发生率包括鼻衄，背痛，肢体痛，红斑，和班丘皮疹。非格司亭患者与安慰剂比较不良事件有 ≥ 2%较高发生率和the所患恶性病或细胞毒化疗伴随的后遗症包括腹泻，便秘，和输注反应。.不良反应在癌症患者进行骨髓移植以下不良反应数据是来自一项随机化，非治疗-对照研究in患者有急性淋巴母细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤接受高-剂量化疗(环磷酰胺或阿糖胞苷，和马法兰)和全身辐照(研究5)和一项随机化，无治疗对照研究in霍奇金病(HD)和NHL患者正在进行高-剂量化疗和自体骨髓移植(研究6)。接受自体骨髓移植患者只被包括在分析中。总共100例患者接受或30µg/kg/day作为一个4小时输注(研究5)或10 µg/kg/day或30 µg/kg/day作为一个24小时输注(研究6)非格司亭(n = 72)，无治疗对照或安慰剂(n =28)。中位年龄为30(范围15至57)岁，57%是男性。非格司亭患者与未接受非格司亭患者比较有≥ 5%较高不良反应发生率包括皮疹和超敏性。接受强化化疗接着自体BMT患者在非格司亭患者与未接受非格司亭患者比较有 ≥5%较高不良反应发生率包括血小板减少，贫血，低血压，败血症，支气管炎，和失眠。在表3中不良反应数据是来自在癌症患者为通过白细胞分离收集正在进行动员自体外周血祖细胞的一系列7个试验正在进行自体外周血造血祖细胞收集癌症患者。在所有这些试验中患者(n= 166)进行相似动员/收集方案：非格司亭是被给予共6至8天，在大多数情况血液成分分离步骤是在第5，6，和7天。非格司亭的剂量范围在5至30µg/kg/day间和被皮下注射给予或连续输注。中位年龄为39(范围15至67)岁，和48%是男性。
在有严重慢性中性粒细胞减少患者不良反应以下不良反应数据是在一项随机化，对照研究在有SCN患者接受非格司亭中被鉴定(研究7)。123例患者被随机化至一个4个月观察期接着通过皮下非格司亭治疗或立即皮下非格司亭治疗。中位年龄为12岁(范围7个月至76岁)和46%是男性。非格司亭的剂量由中性粒细胞减少类别确定。非格司亭的初始剂量:● 特发性中性粒细胞减少：3.6 µg/kg/day● 周期性中性粒细胞减少：6 µg/kg/day● 先天性中性粒细胞减少：6 µg/kg/day每天分2 次如无反应剂量增量地增加至12 µg/kg/day每天分2次。in 非格司亭患者与未接受非格司亭患者比较≥5%较高发生率的不良反应包括关节痛，骨痛，背痛，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，肢体痛，脾肿大，贫血，上呼吸道感染，和泌尿道感染(非格司亭臂上呼吸道感染和泌尿道感染较高，非格司亭治疗患者总感染相关事件较低),鼻衄，胸痛，腹泻，感觉迟钝，和脱发。6.2 免疫原性如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。尚未适当地测定接受非格司亭患者抗体发生的发生率。而可得到数据提示小比例患者发生对非格司亭结合抗体，尚未适当地研究这些抗体的性质和特异性。在临床研究中使用非格司亭，结合至非格司亭抗体发生率为3%(11/333)。在这些11例患者，用一种基于细胞生物检定观察到无中和反应的证据。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性，而在某种分析抗体观察到的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，采样时机，样品处理，同时药物，和所患疾病。因这些理由，比较在本节中报道的对非格司亭抗体发生率与在其他研究或对其他非格司亭产品的抗体发生率可能是误导。在用其他重组生长因子治疗患者中在罕见情况中曾报道来自抗体反应对外源性生长因子造成血细胞减少症。6.3 上市后经验非格司亭产品批准后使用期间曾被鉴定以下不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报告的，往往不可能可靠地估计其频数或确定与药物暴露因果关系。● 脾破裂和脾肿大(脾增大)[见警告和注意事项(5.1)]● 急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项(5.2)]● 过敏反应[见警告和注意事项(5.3)]● 镰状细胞疾病[见警告和注意事项(5.4)]● 肺泡出血和咯血[见警告和注意事项(5.5)]● 毛细血管渗漏综合征[见警告和注意事项(5.6)]● 白细胞增多[见警告和注意事项(5.9)]● 皮肤血管炎[见警告和注意事项(5.10)]● Sweet氏综合征(急性发热性嗜中性皮肤病)●儿童患者接受用非格司亭产品慢性治疗中骨密度减低和骨质疏松症。.8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别C在妊娠妇女没有适当的和对照良好研究。不知道对胎儿潜在风险。在科学文献报告曾描述在妊娠妇女在早产(≤妊娠30周)前≤30小时给予非格司亭产品的通过胎盘。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用ZARXIO。在大鼠和兔中曾研究非格司亭对胎儿发育的影响。任何种属均未观察到畸形。非格司亭在妊娠兔在剂量较高于人剂量2至10倍曾显示有不良效应。妊娠兔显示母体毒性征象，观察到减低胚胎-胎儿生存(在20和80µg/kg/day)和增加流产(在80 µg/kg/day)。在妊娠大鼠，在剂量至575µg/kg/day未观察到母体或胎儿影响。围产期和哺乳阶段期间给予非格司亭的大鼠子代表现出外部分化延迟和生长延迟(≥ 20µg/kg/day)和轻微减低生存率(100 µg/kg/day)。8.3 哺乳母亲不知道非格司亭产品是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁，如ZARXIO被给予至哺乳喂养的妇女应谨慎从事。8.4 儿童使用ZARXIO预装注射器有BD UltraSafe PassiveTM护针由于针弹簧机构设计可能不能准确地测量低于0.3mL容积，因此，由于给药误差的潜能，建议不要直接给予低于0.3 mL容积。在癌症患者接受骨髓抑制性化疗，15例儿童患者中位年龄2.6(范围1.2 –9.4)岁有神经母细胞瘤用骨髓抑制性化疗治疗(环磷酰胺，顺铂[cisplatin]，多柔比星‚和依托泊苷)接着用皮下非格司亭剂量5，10，或15µg/kg/day共10天(n =5/dose)(研究8)。儿童患者化疗后非格司亭的药代动力学与接受相同体重-归一化剂量成年相似，提示在非格司亭的药代动力学无年龄-相关差别。在这个人群中，非格司亭被很好耐受。有一例可触及脾肿大和一例肝脾肿大伴随非格司亭治疗报告；但是，唯一持续报道的不良事件是肌肉骨骼疼痛，它与成年人群经验无差别。未曾确定在有SCN儿童患者中非格司亭的安全性和有效性[见临床研究(14.5)]。在一项3期研究(研究7)评估在SCN治疗中非格司亭的安全性和疗效，123例患者有中位年龄12岁(范围7个月至76岁)被研究。其中123例患者，12例为婴儿(7个月至2岁)，49例为儿童(2至12岁)，和9例是青少年(12至16岁)。从一项SCN上市后监察研究得到另外信息，其中包括临床研究长期随访患者和直接进入上市后监察研究另外患者信息。监察研究中731例患者，429例为<18 岁(范围0.9 -17)儿童患者[见适应证和用途(1.5)，剂量和给药方法(2.5)，和临床研究(14.5)]。来自上市后监察研究长期随访数据提示在接受至5年非格司亭治疗患者中身高和体重没有不良影响。来自在3期研究共1.5年被随访患者数据有限不能提示在性成熟或内分泌功能变化。有先天性中性粒细胞减少类型儿童患者当接受慢性非格司亭治疗(Kostmann’s综合征，先天性粒细胞缺乏症，或Schwachman-Diamond综合征)曾发生细胞遗传学异常和曾进行转化至MDS和AML。不知道这些事件与非格司亭给药的相互关系[见警告和注意事项(5.7)，不良反应(6)]。8.5 老年人使用纳入3项非格司亭治疗-患者接受骨髓抑制性化疗随机化，安慰剂-对照试验的855例受试者中，有232例受试者年龄65或以上，和22例受试者年龄75或以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性总体差别。在非格司亭的其他批准的适应证的临床研究(即，BMT接受者，PBPC动员，和SCN)没有包括足够数目年龄65和以上受试者不能确定老年受试者反应是否不同于较年轻受试者。10 药物过量尚未确定非格司亭产品的最大耐受剂量，在非格司亭临床试验有癌症接受骨髓抑制性化疗患者，在低于5%患者曾被报道WBC计数> 100‚000/mm3，但不伴随任何报道的不良临床影响。在BMT研究患者接受至138µg/kg/day无毒性效应，虽然每天剂量大于10 µg/kg/day以上剂量反应曲线存在平坦。11 一般描述ZARXIO(非格司亭-sndz)是一个用重组DNA技术制造的175氨基酸人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。ZARXIO是通过大肠杆菌(Ecoli)细菌生产在细菌已插入人粒细胞集落刺激因子基因。ZARXIO的分子量18‚800道尔顿。蛋白有一个氨基酸序列与从DNA序列分析预测的天然序列相同，除了为在大肠杆菌内表达的需要加入一个N-末端甲硫氨酸。因为ZARXIO是在大肠杆菌生产，产品是非-糖基化的和因此与从人细胞分离的G-CSF不同。ZARXIO注射液是一种无菌，清澈，无色至略微淡黄色，无防腐剂液体含非格司亭sndz在一个 比活性1.0 × 108U/mg(当用细胞有丝分裂法测定)。可得到在单次使用预装注射器内产品。单次使用预装注射器含 either 300 µg/0.5mL或480 µg/0.8 mL的非格司亭-sndz。对每支单次使用预装注射器的产品组成见下表。
12 临床药理学12.1 作用机制集落刺激因子是糖蛋白其作用于造血细胞hematopoietic cells通过与特异性细胞表面受体结合和刺激增殖，承担的分化，和有些细胞终端功能活化。内源性G-CSF是由单核细胞，纤维母细胞，和内皮细胞生成的一种谱系特异性细胞集落刺激因子。G-CSF调节骨髓内嗜中性的产生和影响嗜中性祖细胞增殖，分化，和被选定的终端细胞功能(包括增强吞噬能力，启动与呼吸爆发，抗体-依赖杀死，和增加某些细胞表面抗原表达关联的细胞代谢)。G-CSF没有物种特异性和曾显示对除嗜中性谱系外造血细胞类型有最小在体内或体外生成或活性影响。12.2 药效动力学在1期研究涉及96例有各种非骨髓恶性病患者，给予非格司亭跨越剂量范围1至70µg/kg/day导致循环嗜中性计数剂量依赖增高。观察到这个嗜中性计数增加不论非格司亭是静脉(1至70µg/kg每天2次)，皮下(1至3 µg/kg)给予，或通过连续皮下输注(3至11µg/kg/day)。随终止非格司亭治疗，大多数情况嗜中性计数在4天内返回基线。在体外分离的嗜中性显示正常吞噬活性(通过酵母多糖刺激的化学发光测定)和趋化(通过在琼脂迁移测定使用N-甲酰基甲硫氨酰亮氨酰基苯丙氨酸[fMLP]作为趋化素)。在大多数患者接受非格司亭中报道绝对单核细胞计数以剂量依赖方式增加；但是，在分类计数中单核细胞的百分率保持在正常范围。非格司亭的给予后嗜酸性和嗜碱性绝对计数都没有变化和是在正常范围内。曾报道在有些正常受试者和癌症患者非格司亭给予后淋巴细胞计数增加。临床试验期间得到的白细胞(WBC)分类曾显示移向较早期粒细胞祖细胞(左移)，包括早幼粒细胞和原始粒细胞的出现，通常化疗-诱导最低值后嗜中性恢复期间。此外，曾观察到Dohle小体，增加粒细胞形成颗粒，和多叶性嗜中性，这类变化是短暂的和不伴随临床后遗症，它们也不一定伴随感染。12.3 药代动力学非格司亭表现出非线性药代动力学。清除率是依赖于非格司亭浓度和嗜中性计数：G-CSF受体-介导的清除率是被非格司亭的高浓度饱和和通过中性粒细胞减少而减弱。此外，非格司亭通过肾脏被清除[见特殊人群中使用(8.6)]。皮下给予3.45 µg/kg和11.5 µg/kg的非格司亭导致2至8小时内最高血清浓度分别为4和49ng/mL。在正常受试者和癌症受试者中静脉给药后，分布容积平均150mL/kg和消除半衰期为约3.5小时。非格司亭清除率为约0.5至0.7mL/minute/kg。单次肠道外剂量或每天静脉剂量，跨越一个14-天阶段，导致可比性的半衰期。对静脉给药(231分钟，34.5µg/kg剂量后)和对皮下给药(210分钟，非格司亭剂量3.45 µg/kg后)半衰期相似。连续24-小时静脉输注20µg/kg跨越一个11至20-天阶段产生非格司亭的稳态血清浓度，跨越被研究时间阶段没有药物积蓄的证据。皮下给药后非格司亭的绝对生物利用度为60%至70%。特殊人群在有晚期神经母细胞瘤儿童患者中[见特殊人群中使用(8.4)]，在有肾受损受试者，和在有肝受损受试者中研究非格司亭的药代动力学。儿童患者：在化疗后儿童患者非格司亭的药代动力学与成年接受相同体重-归一化剂量相似，提示在非格司亭的药代动力学产品无年龄-相关差别。肾受损：在一项研究用健康志愿者，有中度肾受损受试者，和有肾病终末期受试者(每组n=4)，在有肾病终末期受试者中观察到较高血清浓度.但是，肾受损患者中无需剂量调整。肝受损：有肝受损受试者和健康受试者(n =12/组)间非格司亭的药代动力学和药效动力学相似。研究包括10例有肝受损受试者(Child-Pugh类别A)和2例有中度肝受损受试者(Child-Pugh类别B)。因此，在有肝受损患者中无需对ZARXIO调整剂量。13 非临床毒理学13.1癌发生，突变发生，生育力受损未曾研究非格司亭的致癌性潜能。在或存在或缺乏药物代谢酶系统中非格司亭未能诱发细菌基因突变。未观察到非格司亭对雄性或雌性大鼠在剂量至500µg/kg未观察到对生育力影响。13.2动物毒理学和/或药理学非格司亭被给予至猴，犬，仓鼠，大鼠，和小鼠作为非临床毒理学计划的部分，其中包括直至1年时间的研究。在重复剂量研究，观察到变化被归咎于非格司亭预期的药理学作用(即，白细胞计数剂量依赖增高，循环多叶嗜中性增加，和骨髓中髓：红比例增加)。肝和脾的组织病理学检查揭示正在进行髓外粒细胞造血的证据，和在所有物种中见到剂量-相关脾肿瘤增加。在终止治疗后所有这些变化逆转。14 临床研究14.1有癌症接受骨髓抑制性化疗患者在一项有小细胞肺癌患者中进行随机化，双盲，安慰剂-对照试验，在有非骨髓恶性病接受骨髓抑制性抗癌药患者确定非格司亭的安全性和疗效，表现减低感染的发生率，如通过发热性中性粒细胞减少(研究1)。在研究1中，患者接受直至6个疗程的静脉化疗包括在第1天静脉环磷酰胺和多柔比星；和在21天疗程的第1，2，和3天依托泊苷。被随机化接受非格司亭患者(n=99)在一个剂量230 µg/m2(4至8µg/kg/day)或安慰剂(n=111)。每天皮下给予研究药物在第4天开始，共最长14天。总共210例患者被对疗效评价和207例对安全性评价。臂间人口统计指标和疾病特征被平衡有中位年龄62(范围31至80)岁；64%男性；89%高加索人；72%疾病扩散和28%疾病局限。主要疗效终点是发热性中性粒细胞减少的发生率。发热性中性粒细胞减少被定义为一个ANC < 1000/mm3和温度>38.2°C。用非格司亭治疗导致一个临床上和统计显著减低感染的发生率，如被发热性中性粒细胞减少表现，对非格司亭-治疗40%患者和对安慰剂-治疗76%患者(p< 0.001)。还有被发热性中性粒细胞减少表现，感染发生率和总体时间；严重中性粒细胞减少(ANC <500/mm3)的发生率，严重程度和时间；入院；和抗生素使用的被报道天数发生率和总体时间统计显著减低。14.2急性髓性白血病患者接受诱导或巩固化疗在一项随机化，双盲，安慰剂-对照，多-中心试验在患者有新诊断的，从头开始AML中确定，急性髓性白血病患者(AML)诱导或巩固化疗治疗后减低至嗜中性恢复时间和发热的时间，非格司亭的安全性和疗效(研究4)。在研究4中初始诱导治疗由第1，2，和3天静脉柔红霉素；第1至7天阿糖胞苷；和第1至5天依托泊苷组成。患者被随机化接受皮下非格司亭(n=259)在剂量5µg/kg/day或安慰剂(n=262)从末次剂量化疗后24小时直至嗜中性恢复(ANC ≥1000/mm3共3连续天或≥10,000/mm3共1天)或共最长35天。臂间人口统计和疾病特征被平衡有中位年龄54(范围16至89)岁；54%男性；初始白细胞计数(65%- <25,000 /mm3和27% > 100,000/mm3)；29%不利的细胞遗传学。主要疗效终点是严重中性粒细胞减少的中位时间被定义为嗜中性计数 <500/mm3。用非格司亭治疗导致一个临床上和统计显著减低严重中性粒细胞减少的中位天数，非格司亭-治疗患者14天，安慰剂-治疗患者19天(p= 0.0001：差别5天(95%CI：-6.0，-4.0))。静脉使用抗生素中位时间减少，非格司亭治疗患者：15天相比较安慰剂-治疗患者：18.5天；住院中位时间减少，非格司亭-治疗患者：20天相比较安慰剂-治疗患者：25天。在晚期缓解率(非格司亭69%，安慰剂68%)非格司亭和安慰剂组间无统计显著差别，所有随机化患者至进展中位时间(非格司亭165天，安慰剂186天)，或中位总体生存(非格司亭380天，安慰剂425天)。14.3癌症患者进行骨髓移植在2项有淋巴瘤患者随机化的对照试验(研究6和研究9)在有非骨髓恶性病正在进行清髓化疗接着通过自体骨髓移植患者中评价减低中性粒细胞减少的时间的非格司亭的安全性和疗效非格司亭减短中性粒细胞的时间的安全性和疗效。在一项随机化安慰剂对照试验中评价正在进行清髓化疗接着通过同种异体骨髓移植患者缩短中性粒细胞减少时间非格司亭的安全性和疗效(研究10)。在研究6中有霍奇金病患者接受一个静脉环磷酰胺，依托泊苷，和BCNU(“CVP”)的制备方案，和有非-霍奇金氏淋巴瘤患者接受静脉BCNU，依托泊苷，阿糖胞苷和马法兰[melphalan](“BEAM”)。骨髓输注后24小时开始有54患者被随机化1:1:1至对照，非格司亭10µg/kg/day，和非格司亭30µg/kg/day作为24小时连续输注共最长28天。中位年龄为33(范围17至57)岁；56%男性；69%霍奇金病和31%非-霍奇金淋巴瘤。主要疗效终点是严重中性粒细胞减少ANC <500/mm3的时间。在非格司亭-治疗组相比较对照组严重中性粒细胞减少(ANC < 500/mm3)中位天数发生统计显著减短(对照组23天，10 µg/kg/day组11天，和30 µg/kg/day组14 天[联合治疗组11days，p = 0.004])。在研究9中，有霍奇金病和非-霍奇金氏淋巴瘤患者接受一个制备性方案静脉环磷酰胺，依托泊苷，和BCNU(“CVP”)。有43例可评价的患者骨髓输注后开始随机化至连续皮下输注非格司亭10µg/kg/day(n=19)，非格司亭30µg/kg/day(n=10)和无治疗(n=14)共最长28天。中位年龄为33(范围17至56)岁；67%男性；28%霍奇金病和72%非-霍奇金氏淋巴瘤。主要疗效终点是严重中性粒细胞减少的时间。在非格司亭-治疗组相比较对照组，严重中性粒细胞减少(ANC <500/mm3)中位天数有统计显著减少(对照组21.5天相比较非格司亭-治疗组10 天，p <0.001)。在本研究中发热性中性粒细胞减少的天数也显著地减少(对照组13.5天相比较非格司亭-治疗组5天，p <0.0001)。在研究10中，70例患者计划进行骨髓移植对多种患病条件用多种制备性方案被随机化接受非格司亭300µg/m2/day(n=33)或安慰剂(n=37)骨髓输注后第5至28天。中位年龄为18(范围1至45)岁，56%男性。所患疾病为：67%血液学恶性病，24%再生障碍性贫血，9%其他。在治疗组相比较对照组严重中性粒细胞减少发生中位天数统计显著减少(在对照组19天和在治疗组15天，p < 0.001)和ANC恢复至≥ 500/mm3的时间(在对照组21天和在治疗组16天，p <0.001)。14.4正在进行自体外周血造血祖细胞采集和治疗患者在非对照试验经验，和一项随机化试验比较用非格司亭动员自体外周血干细胞对自体骨髓造血干细胞抢救(研究11)，支持非格司亭的安全性和疗效动员自体外周血干细胞为通过白细胞分离收集。在所有这些试验中患者进行一个相似的动员/收集方案：非格司亭被给予共6至7天，在大多数情况血液成分分离步骤发生在第5，6，和7天。Thedose of 非格司亭的剂量范围在10至24 µg/kg/day间和通过皮下注射给予或连续静脉输注。在64例患者接受移植用非格司亭动员自体造血干细胞在非对照试验中被评价植入。2/64(3%)患者没有实现对植入(engraftment)标准，被定义为至第28天血小板计数≥20‚000/mm3。在非格司亭为动员造血祖细胞的临床试验中，非格司亭被给予患者在剂量5至24µg/kg/day间被收集细胞的再输注后直至达到一个可持续的ANC(≥500/mm3)。未曾研究缺乏非格司亭移植后这些细胞的植入率。研究11是一项正在进行清髓化疗有霍奇金病或非-霍奇金淋巴瘤患者的随机化，非盲态研究，27例患者接受非格司亭-动员自体造血干细胞和31患者接受自体骨髓。制备性方案是静脉BCNU，依托泊苷，阿糖胞苷和马法兰[melphalan](“BEAM”)。患者干细胞输注后接受每天非格司亭24小时在剂量5µg/kg/day。中位年龄为33(范围1至59)岁；64%男性；57%霍奇金病和43%非-霍奇金淋巴瘤。主要疗效终点血小板输注天数。随机化至非格司亭-动员自体外周血干细胞患者与自体骨髓比较血小板输注(中位6相比10天)显著较少天数。14.5有严重慢性中性粒细胞减少患者在有严重中性粒细胞减少患者中进行一项随机化对照试验(研究7)确定非格司亭的安全性和疗效减低中性粒细胞减少的后遗症发生率和时间(即发热，感染，口咽溃疡)在症状性成年和儿童患者有先天性中性粒细胞减少，循环中性粒细胞减少，或特发性中性粒细胞减少。对研究7合格患者有记录的严重慢性中性粒细胞减少6个月期间病史有三次ANC <500/mm3，或在有循环中性粒细胞减少患者中5个连续天的ANC <500/mm3每循环。此外患者在以前12个月期间必须曾经受临床上意义感染。患者被随机化至一个4个月观察期接着用非格司亭治疗或立即非格司亭治疗。中位年龄为12岁(范围7个月至76岁)；46%男性；34%特发性，17%循环性和49%先天性中性粒细胞减少。皮下给予非格司亭。按中性粒细胞减少的类别确定非格司亭的剂量。非格司亭的初次剂量：● 特发性中性粒细胞减少：3.6 µg/kg/day● 循环中性粒细胞减少：6 µg/kg/day● 先天性中性粒细胞减少：6 µg/kg/day每天分2次如没有反应剂量被增量地增加至12 µg/kg/day每天分2次。主要疗效终点是对非格司亭治疗反应。ANC从基线反应(< 500/mm3)被定义如下:● 完全缓解反应：中位ANC > 1500/mm3● 部分缓解反应：中位ANC ≥ 500/mm3和≤ 1500/mm3与最小100%增加● 无反应：中位ANC < 500/mm3有112/123例患者显示对非格司亭治疗的一个完全或部分缓解反应。另外的疗效终点包括患者随机化至观察4个月和患者接受非格司亭的以下参数间比较● 感染的发生率● 发热的发生率● 发热的时间● 口咽溃疡发生率，时间，和严重程度● 抗生素使用对天数对3种主要诊断类别的每个队列中在非格司亭臂与对照臂比较这些5个临床参数各自的发生率较低。一个方差分析显示治疗和诊断间无显著交互作用，提示在不同疾病中疗效没有实质上差别。虽然在所有患者组中非格司亭实质上地减低中性粒细胞减少，在有周期性中性粒细胞减少患者中，周期持续存在但 the periodof 中性粒细胞减少的阶段缩短至1天。.16如何供应/贮存和处置注射液：单剂量，无防腐剂，预装注射器有一个UltraSafe PassiveTM护针，含300 µg/0.5mL的非格司亭-sndz.● 1个预装注射器的包装(NDC 61314-304-01)● 10个预装注射器的包装(NDC 61314-304-10)注射液：单剂量，无防腐剂，预装注射器有一个UltraSafe PassiveTM护针，含480 µg/0.8mL的非格司亭-sndz● 1个预装注射器的包装(NDC 61314-312-01)● 10个预装注射器的包装(NDC 61314-312-10)乳胶-敏感个体：ZARXIO预装注射器的可移动针帽含天然橡胶乳胶，它可能致过敏反应。未曾在乳胶敏感个体中ZARXIO安全使用研究。贮存:贮存在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始包装中避光保护。不要摇动。不要冻结。注射前，ZARXIO可能被允许达到室温最长共24小时。放置在25°C(77°F)以上>24小时的任何预装注射器应被遗弃。避免冻结；如冻结，给药前thaw in the 冰箱内冻融。如被冻结1次以上遗弃ZARXIO。17 患者咨询资料与患者和护理员复习为直接患者给药步骤。训练目的应确保患者和护理员可成功地进行在ZARXIO预装注射器与BDUltraSafePassiveTM护针指导中所有步骤，包括显示患者或护理员如何测量需要的剂量，特别是如一例患者是用整个注射器外剂量。如患者或护理员不能证实他们可测量剂量和成功给予产品，应考虑患者是否是自身给予ZARXIO被选者[见为使用指导]。忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。忠告患者用ZARXIO以下风险和潜在风险：●可能发生脾脏破裂或增大。症状包括左上四分之一腹痛或左肩痛，忠告患者立即报告这些区域疼痛至其医生[见警告和注意事项(5.1)]。●可能发生严重过敏性反应，其信号可能是皮疹，面水肿，喘息，呼吸困难，低血压，或心动过速。忠告患者如发生超敏性反应体征或症状立即求医[见警告和注意事项(5.2)]。● 可能发生呼吸困难，有或无发热，进展至急性呼吸窘迫综合征。忠告患者立即报告呼吸困难至其医生[见警告和注意事项(5.3)]。●曾发生患者有镰刀细胞病，镰刀细胞危象和死亡。对有镰刀细胞病患者给予人粒细胞集落刺激因子前讨论潜在风险和获益[见警告和注意事项(5.4)]。●可能发生皮肤血管炎，其信号可能是紫癜或红斑。忠告患者立即报告血管炎体征或症状至其医生[见警告和注意事项(5.10)]。● 忠告有生殖潜能女性妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用ZARXIO[见在特殊人群中使用(8.1)]。
