免疫治疗持续进攻肿瘤

—–癌症研究人员称，经过这么多年的不断尝试，他们终于实现了利用机体本身防疫系统来消灭肿瘤了

在马里兰州Bethesda，StevenRosenberg的桌子上放着一个金黄色的小雕塑，雕塑中希腊暴君科林斯王正在用力推一个巨大的圆石。这个是1974年StevenRosenberg加入美国癌症研究所并担任外科主任时他夫人送给他的礼物。这使我们联想到：StevenRosenberg花了30年时间来推动隐喻免疫治疗的巨石上山，我们只看到他不断倒下而再次回落。

Steven Rosenberg是免疫治疗方面的专家;他一直尝试着用患者自身的防疫系统来治疗癌症。他和其他一些研究者都注意到，患者的残存的免疫系统会持续对肿瘤进行攻击，而肿瘤能很快从免疫攻击中恢复并发生转移。增强免疫系统的种种手段给治疗带来了新的希望，并由此进行了大量的癌症疫苗临床试验，但都相继失败了。年复一年，StevenRosenberg的所有癌症患者中接受过基础试验性治疗的几乎全都死于癌症。

直到最近，新型免疫治疗才慢慢的走向成功。对某些浸袭性黑色素瘤患者，免疫治疗不仅消除了肿瘤，而且在数年间仍能维持不复发。如此好的治疗效果在全身转移性肿瘤患者中堪称闻所未闻。上月，美国癌症研究所(NCI)授予FredHutchinson癌症研究中心1400万美元基金，用于发起了新一轮国家级免疫治疗临床试验。

从病人的整体角度来看，所取的效果仍不够理想，尽管对于个别病人而言，效果是是令人惊讶。但目前确实只有小部分治疗比较成功–最多15%，尽管有些小范围的试验中的成功率可能会高一点。使免疫治疗者振奋的是，在最近研究报道中持续出现治疗有一定反应的患者群。今年，在用两种抗体进行多种癌症治疗试验和Rosenberg最近发表或会议公布的细胞治疗数据中都出现了上述现象。经过更多改进，癌症专家们希望更多的患者变成有效群体，并且希望设计更有效的综合治疗方法。对于习惯于沮丧的这些专家们而言，他们几乎从来没有这么自信过。

同时，他们的成功也引发了就癌症治疗的发展趋向的深层疑惑。将免疫治疗落实到临床治疗本身也会带来一些难题。患者接受治疗后可能需要好几个月才能观察到治疗的效果，这使得对治疗进行疗效评估变得比较困难。再者，有些治疗高度个性化，因此离开了相应的特殊设备几乎就无法进行。这也使得这些治疗费用非常昂贵。许多专家怀疑这种方法是否能真正成为癌症的标准治疗的一部分。

Rosenberg相信会有这么一天的，他说：”我们目前的目标就是找出有效的治疗方案，等到那时，工业界自然有办法将其推广开来。”

艰难的开端

Rosenberg永远也不会忘记这个叫James的患者。1968年，Rosenberg在波士顿医院结识了JamesDeAngelo，当时James DeAngelo已年过60，正准备进行胆囊手术。在此12年前，JamesDeAngelo患了胃癌，后来还转移到了肝脏，JamesDeAngelo因此被打发回家，等待他的只有死亡。但当Rosenberg给他进行胆囊手术时发现胃癌不治而愈了。Rosenberg认为这可以算是医学界的一个奇迹。

Rosenberg后来就这次的外科手术进行了试验。Rosenberg回想说：那时在医院也有其他胃癌患者，而且有的患者血型也与JamesDeAngelo的相匹配。跟随了这个狂野的想法—认为在JamesDeAngelo的血液中存在着某种对几乎绝望的胃癌患者有用的物质，Rosenberg将JamesDeAngelo血液输入到另一个患者体内。但是，什么事情都没有发生，接受输血的患者后来仍死于癌症。

尽管如此，Rosenberg依然无法忘记那次胆囊手术的情形，当他的手在DeAngelo肝脏操作并检查的时候，他没有发现任何病症，癌症痊愈了。难道DeAngelo的身体自主地战胜了癌症?

从某些方面来说，这种解释是行不通的。癌细胞是患者自身的，那机体怎么会把这些癌细胞看作外来入侵者呢?现在这个问题的答案已经清楚了。肿瘤细胞的基因组是非常不稳定的，一系列的突变最终导致它们与机体有所不同。2007年，来自马里兰州的Baltimore的JohnsHopkins大学肿瘤学家BertVogelstein和同事在Science杂志报道称乳腺癌和结肠癌细胞中含有数百个的基因突变。另一个没参与这次研究的JohnsHopkins大学的黑色素瘤专家SuzanneTopalian说：”这个数字是无法想象的庞大，而且这些突变都会被机体免疫系统识别”。后续研究也进一步证实了这个观点：癌细胞群中确实存在基因突变而呈现在机体其它部位所没有的新抗原，这些新抗原会引起机体免疫反应”。

免疫治疗专家以黑色素瘤作为研究对象是因为早期黑色素瘤(未发生转移)属于可能自发消失的少数几类之一。医生也检测到在黑色素瘤患者血液中确实存在着抗体，也发现进行过器官移植和免疫缺陷的人群中黑色素瘤发生概率要比较高。所有这些证据显示：免疫系统一直煞费苦心的和癌症进行斗争。

全世界今年就有8百万人死于癌症，这也说明仅靠自身免疫是不能战胜癌症的。来自Washington大学医学院的RobertSchreiber在2001年给出了解释。Schreiber认为免疫系统在肿瘤形成之后会立刻做出应答。他将其称为消除期。在这个阶段能在被检测出之前就消灭多种癌症。他认为，有些肿瘤通过表达一些表面蛋白来抑制机体免疫进攻。进而就出现平衡期，在此期间患者和肿瘤共同生存着。但在某个时段，癌症进入逃逸期，平衡就倾向肿瘤这一边了。

在过去20年，研究者们尝试过很多刺激免疫系统以治疗癌症方法，其中有20种疫苗都进行到了临床试验的中后期。”每一次这样的试验都能振奋我们”，来自耶鲁大学的肿瘤学家Mario Sznol—从事黑色素瘤和肾癌研究说。但他也承认：”大多数情况下，这些试验的疗效并不理想”。

由于肿瘤会慢慢进化并阻止机体把它们识别为外源物，疫苗必须能够引发大规模的免疫应答。”目前大多数疫苗还达不到这个标准”，来自H. LeeMoffitt癌症研究所的黑色素瘤专家JeffreyWeber说，”我认为，我们用疫苗引起的免疫反应太微弱了”。这也可能还存在另一个原因就是：研究者们对免疫系统和肿瘤相互作用的认识还不够。但这些不足之处都在慢慢改观。

抗体突破性进展

“现在是科学引领医学的时代”，来自纽约Memorial Sloan-Kettering癌症研究所的黑色素肿瘤专家JeddWolchok说，”我们现在的研究方向是建立在对病程进展分子机制的深度理解这个坚固基石上的”。

增强T细胞免疫活性是攻克癌症新策略的关键。这方面的第一次突破性进展当属1996年Wolchok的同事JamesAllison在Science杂志报道的研究成果，即存在一种叫CTLA-4的蛋白能有效降低T细胞的免疫活性。后来JamesAllison用老鼠进行了试验并发现：用抗体抑制CTLA-4蛋白的活性能有效杀伤肿瘤。据此，Medarex生物技术公司成功制备了CTLA-4蛋白的抑制抗体ipilimumab，同时也希望这能成为一种有效的癌症治疗方法。Wolchok,Rosenberg和其他研究员已经将ipilimumab用于人体试验了。

在接受该抗体治疗少数患者获得令人振奋的疗效。”我现在还清晰记得那些成功的时刻;当我们看着那些患者的CT片时，我们都惊奇地发出感叹’上帝啊，还真的有效果啊’”Topalian这样说。在2009年的夏天，为了获得Medarex旗下两种抗体的所有权，制药巨头公司Bristol-MyersSquibb以24亿美元高价收购了Medarex公司。

2010年8月，这家公司和学术合作伙伴一起报道了抗体ipilimumab治疗676例黑色素瘤患者III期临床试验结果，这是迄今第一次报道用随机对照对四期黑色素瘤的患者仍有疗效新的治疗方法。该疗效优势是明显的：接受治疗的患者平均生存时间为10个月，而对照组仅有6.4个月。Allison说：”最令我们兴奋的是，当你看生存曲线的末端的时候你就会发现，患上转移性黑色素瘤的患者很少能活过2年以上的，但在这次新型治疗试验中有将近25%的患者活了2年以上。虽然有的患者体内依然存有肿瘤，但病情稳定，无需要进行进一步治疗。在540位接受治疗的患者中只有3例无瘤生存。

像化疗一样，ipilimumab抗体治疗也是一样存在风险，并存在一些副作用的，包括严重腹泻、结肠炎和内分泌失调。甚至有14个患者死于ipilimumab抗体治疗。尽管如此，研究者们依然坚信ipilimumab抗体能在未来几月中获得FDA的批准。

Medarex公司也一直在研究另一天然存在的免疫应答抑制蛋白–PD-1的研究。缺少CTLA-4蛋白的小鼠都死于免疫缺陷，而缺少PD-1蛋白的小鼠则较为健康。这说明PD-1蛋白抗体的副作用可能比CTLA-4蛋白抗体的要小。

对PD-1蛋白抗体的反应率也颇有希望。Journal of ClinicalOncology杂志七月发表的一个小规模试验结果和六月举行的一次癌症会议上的数据都表明：PD-1蛋白抗体对将近三分之一的黑色素瘤和肾癌患者有疗效，也就是说，PD-1蛋白抗体最终使得这些患者的肿瘤变小了。“最令人吃惊的是：治疗后长达3年的时间里，竟没有一例有反应的患者复发!”， PD-1蛋白抗体研发团的DrewPardoll说，”虽然有很多患者体内依然存有肿瘤，但是它们一直都静止着，没有继续生长”。

上述两种抗体都正用于其它癌症的试验。”Ipilimumab抗体对卵巢癌、前列腺癌和肺癌都有疗效，当然对黑色素瘤也是有疗效的”，Allison说，”理论上，如果患者的T细胞重新对肿瘤抗原起作用的话，那抗体治疗应该对所有的癌症都有效”。

险胜

Rosenberg说：”像ipilimumab这样的抗体已经是很有医疗价值了”。但这还远远不够。他说：”假如癌症没有完全消失的话，患者最终都会死亡”。Rosenberg需要一个能完全治愈癌症的治疗方法，他也将竭尽全力的去实现这个目标。

此外，Rosenberg在美国国立卫生研究院临床中心正在进行另一种的癌症试验。来自世界各地的绝望的癌症患者免费获得临床治疗。该试验每年需要大约300万美元的经费预算，比其它任何地方都要高。

一天，Rosenberg拜访了一位四十五六岁的乐天的中年妇女。她有一头红棕色头发，还带着厚实的黑眼镜。她愿意成为接受Rosenberg的直肠癌免疫疗法的第一人。Rosenberg估计，如果治疗失败的话，她就只能再活4-6个月了。

抗体治疗操作比较简单，静脉注射就行。但Rosenberg的治疗方法不同，需要(至少现在)住院治疗和单独的临床研究室。他的治疗方法主要是利用从肿瘤组织中分离出来的已活化T细胞。所以Rosenberg就设法从肿瘤组织中获取这些T细胞，在通过体外培养使它们在短短几周内生长至数以百亿计的数目，最后再把这些T细胞注射到患者体内实现治疗。为实现这种治疗，几年前Rosenberg就认识到，他首先要用高剂量化疗或有时用全身放疗来破坏患者体内已有的免疫细胞。

对于许多患者来说，目前的Rosenberg的治疗方法还是不能选择。对于五分之一的患者而言，他们的黑色素肿瘤无法获取，以致于无法从中分离出T细胞的。另有五分之一黑色素肿瘤组织中的T细胞在体外无法生长。再者，在实验室进行T细胞扩增至少也得花上1个月的时间，许多患者根本就耗不起这个时间来等待。另外，治疗前的化疗和治疗中使用的药物的副作用也比较大，70岁以上的患者根本就无法承受这化疗。

但是只要患者能坚持到T细胞大量制备完成的话，痊愈的可能性就非常高了。在93个坚持治疗的转移性黑色素瘤患者中，有20个患者经历了癌症痊愈的全过程，19个患者活了3-8年的无癌症生活，另有32个患者体内的肿瘤明显变小。以上93个患者在接受Rosenberg治疗法之前几乎都试遍了其它现有的治疗方法，甚至包括Ipilimumab抗体治疗法，但都以失败告终。

当一个慕名而来的警官患者来找Rosenberg的时候，Rosenberg正在办公室研究一个痊愈了的患者的CT片。跟其他多数患者一样，这位警官也患有转移性黑色素瘤，尽管Rosenberg给他作的化疗带来了很大痛苦，但这位警官自从4年前接受了Rosenberg的T细胞治疗后一直安然无事。

目前Rosenberg在着手解决一个T细胞治疗方案中的严重局限性，即T细胞必须以肿瘤组织为来源。他正尝试从患者血液中直接提取T细胞并进行基因改造，从而使得这些T细胞能识别肿瘤抗原。理论上，这将使基因治疗的领域覆盖所有肿瘤，尤其是那些难以通过手术摘除肿瘤组织的癌症。Rosenberg也打算将他的理论应用于淋巴瘤、肉瘤和结肠癌的治疗。迄今，已有少数患者接受了治疗，而且疗效显著。

目前，在西雅图和休斯敦有很多大型医药研发中心正着手完善这种治疗方法–T细胞过继免疫治疗(ACT)。各机构报告的成功率大致相同，但病例数都比较小，主要因为是经费问题，因此没有象在NCI的Rosenberg那样有大宗病例数。

Pardoll说：”虽然上述结果很具有说服力，但相对于抗体，T细胞过继免疫治疗要真正应用还很难，重复生产也很难，再者，成本也相当高，因此公司基本上对此没有什么兴趣，所以它目前还仅仅是科学试验,不具商业价值。”

“虽然ATC给我们带来很多启示，比如，癌症患者能够通过扩增和再引入他们的T细胞来得到缓解。但T细胞过继免疫治疗(ACT)在T细胞大量制备方面面临着一个非常严峻的挑战”，来自SloanKettering的Wolchok说，”甚至在Rosenberg实验室里，T细胞的培养都是比较困难的”。来自耶鲁大学的Sznol一直都在研究如何实现T细胞过继免疫治疗(ACT)产业化，但是T细胞的储备和运输也严重阻碍了T细胞过继免疫治疗(ACT)产业化实现的过程。

Rosenberg也承认，目前没有公司对ACT有兴趣，但令他失望的并不是这些，而是ACT的实用性竟被人质疑。为此他还成立了一个实验室专门研究NIH血库，旨在找出能更好培养T细胞的方案。NCI最近在黑色素瘤方面开展了一次ACT随机临床试验，旨在明确ACT是否真的是较为优越的治疗方法，一旦证明了ACT的优越性，投资者就愿重金投资。ACT花费的多少同时也取决于试验方案，但是每个患者至少要花10万美元。

其实那些质疑者也认识到，医学界被认为不可能的事情有时也会发生转机的。Wolchok说：”单克隆抗体研究在20年前不也被世人看为冷门，但就当人们都在怀疑它的可行性的时候，这项技术慢慢成熟起来并步入人们的日常生活。”

几番犹豫后，制药公司对肿瘤免疫治疗的热情终于开始高涨起来。四月，FDA批准了名为Provenge的第一个肿瘤疫苗，用于治疗转移性前列腺肿瘤。Provenge疫苗是由在西雅图Dendreon公司生产的。治疗包括三次输液总共花销为9.3万美元。但是由于疗效过低，Proveng疫苗并没有给众多肿瘤学家留下很深的印象。Provenge疫苗能给患者延长4个月生存期，但始终不能阻止癌症。也正是Dendreon推出这个为病人量身定做的疫苗的这个事实，使得一些免疫学家受到很大鼓舞。

Bristol-MyersSquibb公司拥有自己的抗体，即ipilimumab和PD-1蛋白抗体，另一个制药巨头公司GlaxoSmithKline (GSK)也不甘落后，在对一些新型肿瘤(肺癌和黑色素瘤)疫苗进行大型试验。与Provenge不同，GSK公司开发的疫苗是现成疫苗的混合物。它包括一个抗原、增强免疫反应辅助剂和MAGEA3–通常出现在癌细胞表面。混合疫苗注射后，只要细胞表达MAGEA3就会引起免疫反应。GSK试着利用肿瘤基因图谱来挑选最可能引起免疫应答的患者进行试验。

“我们也不想降低我们的有效治疗率，可有时也会选到一些不恰当的病人进行试验”，GSK公司的免疫治疗主任VincentBrichard说，”这也可能是以前试验失败的原因”。

技巧和敏锐

免疫治疗跻身临床学，这可能是对肿瘤医师的专业技术发起的挑战。化疗起作用是非常快的;而免疫治疗就不同了。”你可能不会立即看到效果，在它们发挥作用使情况好转之前，病情可能会变得更糟”，来自FredHutchinson癌症研究中心的Cassian Yee这样说，”在医生对患者说”你的肿瘤仅仅增长了10%,20%，所以我们认为你应该继续使用Ipilimumab”之前，需要进行相关的深入观察”。

没有人知道为什么肿瘤在消退之前反而会变大。实际上，关于抗体和ACT在体内的作用机制、怎样预知它们会不会有作用、怎样使得它们能更有效地发挥作用?目前这些问题都没明确答案。

有些患者甚至可能会出现伊利诺斯州芝加哥大学的托马斯·加耶夫斯基所说的”发炎现象”：他们能够利用延续不断的免疫与肿瘤抗争，并成功使肿瘤萎缩甚至彻底清除。加耶夫斯基预测至少30%的病人是这种类型的。他正在寻找方法让剩余那70%的病人体内也能产生这种应答反应。

大多数癌症专家相信混合疗法将成为上述问题的解答。就像加耶夫斯基艾莉森建立的理论：当一个免疫反应处于进行阶段，免疫治疗是最有效的–T细胞被激活，肿瘤细胞濒临死亡。能够使更多患者进入这个阶段的方法之一是：在直接杀伤肿瘤细胞的同时补充免疫疗法。百时美施贵宝公司正在进行一项庞大的前列腺癌试验，即将抗体药物Ipilimumab和单次辐射治疗相结合。Yee说：”理论上，T细胞过继免疫治疗中抗体的使用能有效增强T细胞杀伤力。”

哪一种治疗方法会被广泛接受并应用呢?”每种方法的目标都是相同的：尽力治愈癌症患者”，罗森伯格这样说。但是建立一个类似于NCI内的昂贵细胞培养机构是否合理则仍存在争议–尤其是这种治疗方法可能只能针对一小部分患者有效。而如此高昂的费用由谁支付也是一个问题。在Yee的眼中，无论你采用什么样的手段，但只要是使用了免疫疗法，这种治疗的前期花费就会非常高昂。“而我们所希望的是，长远来看，这花费是值得的”。

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徐萍

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