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在临床上, 阿片类药物主要用于镇痛、镇静、镇咳和镇吐 , 但由于抑制呼吸和升高颅压等不良反应 , 加上阿片依赖成为社会性问题 , 导致临床医生使用这类药物时慎之又慎。现已知道, 阿片是通过激动μ、κ 和δ受体发挥临床效应的。一些药物选择性激动阿片的某一种受体, 产生特定效应, 使这些效应从吗啡的总效应中分离开来, 本文将复习阿片μ、κ和δ受体各自的临床效应。
1.μ受体
内啡肽 （endomorphin ）选择性激动μ受体[1] , 引起中枢效应、本能效应、内脏效应、内分泌和免疫效应。
1．1 中枢效应
1．1.1 犒赏效应正常情况下 , γ-氨基丁酸(GABA) 神经元强效抑制中脑腹侧被盖部的多巴胺神经元。GABA神经元表面有μ受体 , 阿片激动μ受体, 能抑制GABA神经, 导致中脑腹侧被盖部的多巴胺神经元脱抑制性兴奋 , 增加中脑腹侧被盖部向伏膈核投射的多巴胺释放, 激动多巴胺 D1受体 ,引起犒赏效应,表现为欣快。
1．1．2睡眠效应 阿片激动脑桥内侧网状结构的μ受体 , 抑制快动眼睡眠 , 使做梦减少, 可用于治疗先兆流产、咯血、呕血引起的恐惧性失眠。当阿片戒断时, μ受体功能不足, 引起快动眼睡眠反跳性增加 , 表现为多梦。
1．1．3 认知障碍 阿片激动前额皮质内侧部的μ受体 , 能抑制非锥体神经元的电压依赖 Na+ 内流[2] , 导致神经元去极化和兴奋困难。这可以解释阿片引起轻度认知障碍的原因。
1．1．4 镇痛效应 阿片激动脊上和脊髓μ受体 , 引起止痛效应[3]。对持续性钝痛的疗效比间断性锐痛和内脏性疼痛好,适用于严重创伤、手术和烧伤引起的剧痛及癌症和其他无望患者的疼痛。当激动μ受体时 , 年长比年幼雄性大鼠对阿片的止痛效应敏感, 尤其是阿片用量较低和疼痛较重时[4]。因此 , 推测老年癌症患者应用阿片药物的止痛效果可能比年轻人好。
1．1．5 抑制交感神经兴奋 阿片激动μ受体 , 抑制蓝斑去甲肾上腺素(NE )神经元 , 从而抑制交感神经兴奋 ,表现为镇静、呼吸减慢、血压下降、肌无力、阳痿。当阿片中毒时表现为昏迷、呼吸深度抑制、肌肉松弛。阿片成瘾者用纳洛酮阻断μ受体, 增加交感神经兴奋, 表现为阿片戒断症状 , 如焦虑和失眠、呼吸加快、血压升高、躯体颤抖、男性自发射精、女性性兴奋; 可乐宁激动 NE神经元突触前膜上的α2受体 ,抑制儿茶酚胺 (包括 NE和多巴胺)释放 ,抑制交感神经兴奋 ,减轻恶心、呕吐、腹泻、痛性痉挛和出汗症状[5]。
1.2本能效应
1．2．1 抑制食欲 激动μ受体抑制乙酰胆碱释放 , 导致胃蠕动减少 , 引起食欲减退; 抑制蛋白合成 , 导致营养不良。
1．2．2 抑制性欲 激动μ受体能抑制促性腺激素释放激素分泌 , 提高催乳素水平 , 阻断雌激素引起的促性腺激素释放激素和黄体生成素分泌, 所以能抑制性欲。
1．3 内脏效应
1．3．1 消化系统 阿片激动μ受体, 抑制肠道4-氨基吡啶和四乙胺 （tetrathyl2-ammonium, TEA ）的 K+通道 , 延长肠道的复极化, 使肠蠕动减慢,用于治疗顽固性腹泻 ,也可引起便秘[6]。
1．3．2 循环系统 人类心脏上有阿片物质和μ受体, 激动μ受体能刺激一氧化氮(NO)产生 ,减慢心率[7]。相反, 当阿片戒断时 , NO产生减少, 心率加快。
1．3．3 呼吸系统 给动物静脉注射人工合成的脑 啡 肽 DAMGO（D - Ala2 -MePhe4 - Gly5 – ol）0.3/kg, 激动μ受体,能延长呼吸[8], 这可解释阿片过量时呼吸抑制。当阿片戒断时, μ受体功能低下 , 呼吸加快。
1.4分泌和免疫效应
1.4.1分泌效应 在缺乏胰岛素的糖尿病大鼠中 , 激动μ受体能降低血糖[9],可能是增加外周组织的糖利用所致。推测阿片戒断可恶化糖尿病, 理论上讲 , 用美沙酮替代可避免这一问题 , 但尚待临床验证。
1.4.2免疫效应 纳洛酮阻断μ受体 ,提高中性粒细胞聚集[10]。阿片激动μ受体 , 推测能抑制中性粒细胞聚集, 再加上进食不足, 蛋白合成减少,常用污染针头静脉注射,故阿片依赖者比常人易感各种感染。
2 κ受体
强啡肽(dynorphin ) 选择性激动κ受体[1] , 引起中枢效应和外周效应。
2．1 中枢效应
2．1．1 抑制犒赏 中脑多巴胺神经元上有κ和δ受体 , 但其数量只有 GABA神经元上μ受体的几分之一。 受体激动剂κJRK820抑制中脑 -边缘通路[11], 当抑制伏膈核的多巴胺时, 可抑制吗啡的犒赏效应[12]。由于吗啡激动中脑μ受体>激动κ受体 , 故总的还是引起犒赏效应。
2．1．2 心绪不良 阿片激动κ受体 , 抑制中脑 - 边缘多巴胺通路 , 引起心绪不良[12] ; 当阿片戒断时,中脑 - 边缘多巴胺通路脱抑制性兴奋,引发已控制的躁狂和精神病发作。
2．1．3 抑制癫痫效应 激活κ受体有抗癫痫效应[13] , 当戒断阿片时, κ受体功能不足, 引起肌肉抽动。
2．2 外周效应
2．2．1 降低眼压 激动κ受体能抑制眼内房水的流动率 , 降低眼压[14], 理论上能治疗青光眼 , 但临床上有待验证。当阿片戒断时, κ受体因敏感性下降导致功能不足 , 理论上能增加眼内压 , 恶化青光眼 ,临床上尚无阿片戒断恶化青光眼的报道 ,不过,用美沙酮治疗理应避免这类问题。
2．2．2 循环系统 激动κ受体可引起心律失常; κ受体拮抗剂盐酸纳美芬(er2vene )治疗急性缺血性脑梗死, 因此推测激动κ受体还可诱发急性缺血性脑梗死。
2．2．3呼吸系统 给去脑的猫静脉注射κ受体激动剂 U - 50488013～310mg/kg,可引起膈神经超级化 ,使其去极化兴奋困难 , 抑制腹式呼吸, 胸式呼吸代偿性增强 , 引起呼吸急促[8]。
2.2.4 戒断症状 阿片激动κ受体 , 抑制阿片戒断症状。当阿片戒断时 , κ受体功能不足, 引起阿片戒断症状 , 增加阿片滥用的危险性[15]。
3 δ受体
脑啡肽(enkephalin)选择性激动δ受体[1] , 引起五种效应。
3.1神经系统 海洛因激活脊上δ1受体 , 6 -单乙酰吗啡激活脊上δ2受体 ,在瑞士韦伯斯特小鼠实验中引起镇痛效应。故阿片除了激动μ受体外。还可通过激动δ1和δ2受体发挥镇痛效应。
3.2内分泌效应 抑制生长激素: 人类脑啡肽激动δ受体, 抑制下丘脑生长素分泌, 推测儿童长期用阿片类药物 , 可抑制生长发育, 但目前缺乏相关临床证据; 激动催乳素:在大鼠平稳时期 , δ受体能升高催乳素水平, 降低动情前期的黄体生成素水平, 引起性欲减退。
3.3循环系统 ARD - 353是一种外周δ受体激动剂 , 能降低大鼠心肌梗死面
积, 吗啡激动μ受体 , 可减慢心率,对心肌梗死也有一定疗效。临床上 ,吗啡通过激动μ和δ受体 , 成为目前解除急性心肌梗死的首选药物, 但同时吗啡也激动κ受体, 引起心律失常 , 故使用时应谨慎。鉴于此, 当心肌梗死患者戒断阿片时, 宜用美沙酮替代。
3.4呼吸系统 δ受体激动剂可强化舒芬太尼(Sufentanil)引起的呼吸抑制效
应, 阿片中毒时,激动μ、κ和δ受体,抑制呼吸。纳洛酮拮抗μ、κ和δ受体,可逆转这种抑制效应。
3.5阿片耐受 当同时激动μ和δ受体时, 促进阿片耐受;当激动μ受体但阻δ断 受体时,衰减阿片耐受[16]。提示激动μ受体引起药效耐受 , 激动δ受体也参与阿片耐受。
