病例 令人困惑的T淋巴母细胞淋巴瘤 t淋巴母细胞淋巴瘤
T淋巴母细胞淋巴瘤及慢性髓系白血病(CML)均为成人常见的恶性血液病,但两者同时发生甚为罕见。T淋巴母细胞淋巴瘤为高度侵袭性淋巴瘤,预后差,合并CML则预后更差,目前尚无统一治疗方案。本患者为成人T淋巴母细胞淋巴瘤合并CML行单倍型造血干细胞移植(HSCT)治疗,现对病例分析,并进行文献复习。
【病例摘要】
【一般资料】
患者,男,43岁,因发现颈部双侧肿块入院。
【查体】
无贫血貌,颌下、颏下及颈部可触及多个肿大的淋巴结,最大5 cm×2 cm,质硬,表面光滑,无压痛,活动度差,未触及其他浅表淋巴结。脾肋缘下3 cm,质硬,无压痛。
胸部CT:双肺正常,纵隔无肿大淋巴结。
颈部右侧淋巴结病理活检:淋巴结正常结构消失,见弥漫浸润中等大小的幼稚淋巴样细胞,胞质透亮,核圆或椭圆形,部分核形略不规则,染色质细,可见小核仁,核分裂象易见。
免疫组化:CD3(+),CD4(+),CD45(+),TdT(+),CD20(-),Pax-5(-),CD79a(-),ALK(-),MPO(-),Ki-67(>90%)。
血常规:WBC 43.8×109/L.HGB136 g/L,PLT 886×109/L;
外周血细胞形态及分类:原始粒细胞占0.04,早幼粒细胞占0.07,中性中幼粒细胞占0.15,中性晚幼粒细胞占0.17,中性杆状核粒细胞占0.19,中性分叶核粒细胞占0.28,嗜碱粒细胞占0.01,淋巴细胞占0.04,单核细胞占0.05.
骨髓象:骨髓增生明显活跃,粒红比为14:1,粒系增生明显活跃,原始粒细胞占0.036.早幼粒细胞占0.072,中性中幼粒细胞占0.140,中性晚幼粒细胞占0.180.中性杆状核粒细胞占0.204,中性分叶核粒细胞占0.232,全片巨核细胞150个,碱性磷酸酶(NAP)积分值0分;
染色体核型:46,XY,t(9;22)[20];荧光原位杂交(FISH):bcr-abl基因阳性,PCR法检测bdr-abl融合基因P21074. 93%,bcr-abl融合基因P210为0.
【诊断】
根据颈部淋巴结病理活检结合以上血常规、骨髓象、融合基因、染色体检查,诊断为“ T淋巴母细胞淋巴瘤( T-LBL) Ⅱ期合并CML(慢性期)” .
【治疗】
给予“Hyper-CVAD”方案化疗并同时口服“伊马替尼(400 mg/d)”治疗,并给予“甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松”三联鞘注预防中枢神经系统浸润。
【会诊】
经解放军总医院专家会诊,仍诊断为“NHL-T淋巴母细胞淋巴瘤”.
骨髓象:骨髓增生明显活跃,粒红比为3.3:1.原始粒细胞占0.24,POX阳性率58%;
用流式细胞术分析免疫分型:幼稚细胞占0.214,异常细胞阳性表达CD13( 82.1%)、CD33( 91.5%)、CD11b(41.1%)、CD64(39.4%)、CD117(41.7%)、CD34( 43.1%)、HLA-DR( 63.3%);PCR结果:bcr-abl融合基因85.8%;
FISH检查:bcr-abl融合基因阳性,HOX11/TCR基因阳性,HOX11、c-myc、GATA2基因表达有不同程度增高;
染色体核型:46,XY,t(9;22) [14]/46,XY[2]/亚二倍体[4](38-45)。最后确诊为“T淋巴母细胞淋巴瘤合并CML(急髓变)”.
【进一步治疗】
继续应用伊马替尼(600 mg/d)治疗,并应用MOAP(米托蒽醌10 mg第1--3天;长春地辛4 mg第1天;阿糖胞苷200 mg第1--5天;醋酸泼尼松20 mg,每日3次,第1--7天)方案化疗5个疗程。脑脊液检查均正常,预防性三联鞘注4次。
全身PET-CT检查:全身淋巴结未见明显肿大及异常放射性分布。
血常规检查未见异常。
骨髓象:骨髓增生活跃,原始粒细胞占0. 004,早幼粒细胞占0.004,中性中幼粒细胞占0.020,中性晚幼粒细胞占0.076,中性杆状核粒细胞占0.176,中性分叶粒细胞占0.144,淋巴细胞均为成熟细胞。
根据修订的NHL IWC疗效标准,患者T淋巴母细胞淋巴瘤达完全缓解(CR)。根据CML疗效标准CML急髓变达完全血液学缓解。由于T淋巴母细胞淋巴瘤和CML急髓变均为预后差的恶性血液病,生存期短,需行异基因造血干细胞移植( allo-HSCT),因无同胞HLA相合供者,行子供父HIA单倍型HSCT.
于2009年12月14日开始应用“改良BU/CY+ ATG”方案预处理,具体方案:阿糖胞苷4 g/m2[移植前第10天(-10 d)、-9 d];白消安注射液0.8 mg/kg,每6h1次(-8、-7、-6 d);环磷酰胺1.8 g/m2(-5、-4 d),兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白2.5 mg/kg(-5、-4、-3、-2 d);卡莫司汀250mg/m2(-3、-2 d);环孢素、霉酚酸酯及短程甲氨蝶呤三联预防移植物抗宿主病( GVHD)。采集外周血造血于细胞及骨髓血,总计回输单个核细胞数4.8×108/kg,CD34+细胞数为4.0×106/kg.
+15 d查血常规:WBC 1.5×109/L,中性粒细胞0.8×109/L,PLT 28×109/L,植入成功。+180 d患者出现皮肤轻度GVHD.移植后定期随访,现患者HSCT后19个月余,全身浅表淋巴结无肿大,血常规及骨髓象正常,经PCR法检测bcr-abl融合基因P210为0.患者仍处于无病生存( DFS)状态。
【讨论及文献复习】
本病例的临床特点:
①发病时以颈部淋巴结肿大、白细胞增高为主要临床表现,颈部淋巴结病理活检确诊T淋巴母细胞淋巴瘤;血常规、骨髓象、染色体核型分析及融合基因检测确诊为CML.骨髓中无幼稚淋巴细胞浸润,且CML短期内发生急髓变,显示患者T淋巴母细胞淋巴瘤与CML为不同克隆来源的肿瘤。
②患者病史短,发病前未经过放化疗及免疫抑制治疗,不考虑治疗相关的继发性肿瘤。
③患者诊断曾考虑8p11骨髓增殖综合征,虽然8p11骨髓增殖综合征有类似于CML的病程,约2/3患者合并淋巴母细胞淋巴瘤。但该患者染色体核型分析及融合基因检测均未发现8号染色体异常及8pll骨髓增殖综合征相关的融合基因,而出现标志性Ph染色体及bcr-abl融合基因阳性,提示T淋巴母细胞淋巴瘤合并CML是不同于8pll骨髓增殖综合征的疾病过程。该患者HOX11/TCR基因阳性,HOX11、c-myc、CA'rA2基因表达有不同程度增高,染色体核型:46,XY,t(9;22) [14]/46,XY[2]/亚=倍体[4] (38-45),为复杂核型,预示预后极差,应尽早行allo-HSCT.
④患者最初诊断为T淋巴母细胞淋巴瘤合并CML(慢性期),给予伊马替尼400 mg/d治疗,未获得血液学缓解,却在CML确诊后2个月余由慢性期进展至急髓变,提示CML在合并T淋巴母细胞淋巴瘤时,疾病进展快,单用伊马替尼治疗不能有效控制病情进展。
⑤FCML急髓变后,给予“MOAP”方案,兼顾了淋系及髓系肿瘤,化疗5个疗程后T淋巴母细胞淋巴瘤及CML急髓变均达CR.T淋巴母细胞淋巴瘤及CML急髓变均是allo-HSCT适应证,该病例采用单倍型HSCT治疗两种并存的难治性恶性血液病取得DFS,目前尚未见报道。
T淋巴母细胞淋巴瘤并发CML非常罕见,发病机制尚不清楚。Tsukasaki等认为人类T淋巴细胞白血病病毒I型感染可能使成人T细胞白血病、淋巴瘤合并其他血液系统肿瘤。Ichinohasama等回顾性分析了20例CML合并淋巴结肿大的患者,其中16例淋巴结活检提示具有T细胞表型,2例具有B细胞表型;根据遗传学背景是否相同可将它们分为两种类型:
①淋巴瘤为CML髓外急淋变表现(两种肿瘤有相同的遗传学背景);
②Pht CML合并Ph- NHL(两种肿瘤有不同的遗传学背景)。
他们指出要诊断NHL合并CML需排除淋巴瘤为CML髓外急淋变,采用BCR和ABL两种探针的双色FISH技术才能有效区分上述两种类型,区分这两种类型对选择治疗方案十分必要。
T淋巴母细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性的NHL,它具有复发率高、预后差、死亡率高等临床特点,目前尚无有效治疗方案。秦燕等回顾性分析63例LBL患者不同治疗方案的疗效,接受CHOP样方案化疗联合HSCT与单纯CHOP样方案化疗相比2年和5年生存率差异有统计学意义(77. 0%.对56. 3%;59.8%对14.6%)。chen等报道VDCIP方案治疗淋巴母细胞淋巴瘤较CHOP、Pro-MACE/MOPP方案在治疗反应率、中位生存时间、总生存期等方面都有显著优势。高强度的化疗联合HSCT可改善新诊断T淋巴母细胞淋巴瘤的预后。Levine等对204例LBL患者进行回顾性分析表明,虽然allo-HSCT与自体HSCT早期复发率相似,但是allo-HSCT的1年和5年累计复发率较自体移植显著降低(32%对46%;34%对56%)。有高危预后不良因素,大于CR1期或者有骨髓、中枢神经系统侵犯的T淋巴母细胞淋巴瘤应行allo-HSCT.
CML急髓变为恶性血液病中预后较差的疾病,CML 一旦进入急变期,化疗缓解率常小于30%,生存期常常短于半年,急变期患者诱导缓解后宜尽早行allo-HSCT.T淋巴母细胞淋巴瘤并发CML为两种难治性恶性血液病同时发生,目前尚无统一有效治疗方案,采用CHOP、MOAP、COPP等化疗方案可有一定疗效,但很难达CR,即使达到CR,短期复发风险高。Huang等应用单倍型HSCT体系,使单倍型HSCT成为治疗无HLA相合同胞供者恶性血液病的一种有效可行的治疗方法。
T淋巴母细胞淋巴瘤合并CML急髓变,恶性度高,目前allo-HSCT可能是治愈该疾病的唯一方法,因不能找到HLA全相合供体,单倍型HSCT治疗此二重肿瘤成功,探索了一条有效可行的治疗途径。
病例来源:中华血液学杂志
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