爱华网《他汀类药物安全性评价专家共识2014》要点
他汀类药物（简称他汀）降脂疗效好和心血管获益明显已得到反复证实和充分肯定。但因其临床应用广泛，诸多类此药物相关不良反应屡见报道。正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要。
一、他汀与肝脏安全性
（一)他汀引起肝脏损害的发生率
目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高，在所有接受他汀治疗的患者中，约1%~2%出现肝酶升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降。
(二）肝酶增高的机制及预后
单一的ALT和/或AST升高并不具有临床意义。他汀致肝酶升高的机制仍不清楚。
（三）肝脏相关的禁忌证
他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病（NAFLD)或非酒精性肝炎（NASH）患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌。
（四）临床处理
美国只有在临床需要时才监测肝酶。我国约有2千万人患有慢性乙型肝炎，他汀的肝脏安全性仍值得临床医生关注。鉴于医学法律问题，除非市售他汀处方说明书做出更改，目前不建议停止监测肝功能。
我国血脂防治指南建议，他汀治疗开始后4~8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6~12个月复查一次；如AST或ALT超过3倍正常上限值（ULN），应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并无治疗禁忌证，患者可继续服用他汀，部分患者升高的ALT可能会自行下降。
二、他汀与肌肉安全性
他汀可引起肌病，严重时偶可致命。虽然该药的此类不良反应少见，但却直接影响患者生活质量及预后，且可影响患者能否长期坚持服用他汀。
（一）肌病发生率
他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性发生的风险约为0.04%~0.2%，接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重横纹肌溶解罕见，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。
（二）发生机制
他汀肌毒性的确切机制尚不清楚。
（三）易患因素
临床时间和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有：
⑴高龄（尤其是大于80岁）患者，女性多见。
⑵体型瘦小，虚弱者。
⑶多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤以糖尿病肾功能不全多见）。
⑷多种药物合用。
⑸特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。
⑹合用特殊药物或饮食[如奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁（>1.14L/d）、酗酒]。
⑺他汀用量：研究发现，大剂量较小剂量他汀导致CK严重升高（大于10倍ULN）的风险明显增加。
⑻特殊人群：甲减者、曾有CK升高史、既往服用降脂药物有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。
⑼遗传因素
（五）临床处理
仅有血肌酸激酶（CK）升高而不伴肌痛或肌无力等其他肌损伤证据，并非他汀所致肌损伤。而出现肌无力或肌痛时，即便CK正常也提示他汀诱发了肌损伤。发生上述情况是不建议行肌活检。目前国内外指南建议在开始他汀治疗前检测CK，治疗期间定期监测。在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停用他汀。其他情况的处理如下：①如患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前对比。由于甲减易发生疾病，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。②若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。③当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3~10×ULN），应随访、每周检测CK水平，直至排除药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类剂量或暂时停药。④一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细评估治疗的风险-获益情况。
对于因服用他汀出现过肌病的患者可考虑以下方法：①更改他汀种类，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀；②减少他汀剂量，并严密观察临床症状和实验室指标；③间断给药；④药物联合治疗，如较小剂量他汀联合其他调脂药（如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等）；⑤补充辅酶Q10治疗。
三、他汀与新发糖尿病
长期服用他汀类药物又增加新发糖尿病的风险，但其发生率在临床试验报道不一。多数报道表明，服用他汀患者的年龄、性别、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如体重指数（BMI）>30kg/m2以及合并有高血压与新发糖尿病密切相关。2013年中国CFDA关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。
他汀引发新发糖尿病的确切机制尚不清楚。
他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。
当开始他汀治疗时，对未确诊糖尿病患者的建议：①评估糖尿病危险因素以及心血管危险程度，而对糖尿病高危者，在他汀治疗开始前筛查空腹血糖或HbA1c。②在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体重的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件评估体重。定期测腰围。③依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。④如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbA1c。适当给与饮食及行为辅导。
四、他汀与认识功能改变和神经系统损害
美国FDA及中国CFDA均要求对他汀类药物的说明书进行修改，警告其存在失忆和意识模糊方面的不良反应。这些副作用的发生时间存在很大差异，可出现在他汀治疗后1天至许多年后。
（一）他汀与认识功能异常
他汀相关的认知改变较少见，目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默病之间存在因果关系或相关性。
他汀即可通过减少动脉粥样硬化性疾病死亡和残疾、轻度认知障碍、由卒中导致的痴呆及阿尔茨海默病的发生风险，又可能诱发轻度认知障碍或更严重和永久的痴呆症，对于以上两种他汀的影响必须进行所有相关证据的检查。
（二）他汀与神经系统损害
这方面的研究尚无肯定结论。
（三）临床处理
美国NLA建议：他汀对有心血管事件风险的患者有重要的健康获益，其效益远大于认知功能障碍副作用的风险。虽然他汀类药物的认知副作用可能会在极少数人中发生，但支持因果关系的医学证据不充分或根本不存在，这些副作用真正的发生率不能被当前已有的数据确定。尽管如此，由于认知功能障碍的严重性、他汀类药物的广泛使用和认知障碍的患病率较高，患者对于认知功能的主诉应该被认真对待。如确定认知功能障碍没有其他原因，应仔细考虑获益风险比后停止用药。
如患者在他汀治疗过程中出现周围神经病变的症状，应排除继发原因（如糖尿病、肾功能不全、酗酒、维生素B12缺乏、癌症、甲减、获得性免疫缺陷综合征或重金属中毒等）。如未发现其他原因，可终止他汀治疗3~6个月，若神经病学症状没有好转，则应根据危险-获益分析决定是否重启他汀治疗。
五、他汀与肾脏损害
（一）他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全
（二）慢性肾脏疾病
现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。
（三）蛋白尿
美国NLA肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。
（四）在慢性肾脏病（CKD）中的应用
现有的荟萃分析发现：他汀可减少慢性肾脏病患者的死亡率和心血管事件发生率，但对透析患者不带来或稍有获益，而对肾移植患者的效果不确定。
（五）临床处理
美国NLA建议：①启动他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。②他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，需按照处方信息调整他汀剂量。③他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况依据具体他汀处方信息调整他汀剂量 。④慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整他汀剂量。
结束语
他汀是当今人类应用最广泛的药物，大量的文献报道了临床所见他汀服用者出现的各种不良反应，其中部分不良反应可能与他汀直接相关。认识和防治他汀相关的不良反应非常重要。为了尽可能降低他汀不良反应的发生率，对于中国人，所有他汀均采取较小剂量开始治疗依然是最明智的做法。
[本资料由朱明恕主任医生根据《他汀类药物安全性评价专家共识2014》编写]
（本共识刊登于《》。如欲全面详尽了解，请看全文）
2014.11.16
