爱华网德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系主任James P.Allison教授是癌症免疫疗法的先驱之一，也被称CTLA-4抗体“Yervoy之父”。这款在2011年获FDA批准的免疫疗法抗体挽救了无数癌症患者的生命。9月21日，Allison教授荣获了有着诺奖风向标之称的汤森路透“引文桂冠奖”。相隔1天，这位大牛又在Cell杂志上发表了一项重要成果，揭秘了癌细胞对抗免疫疗法的关键机制。他的妻子Padmanee Sharma博士是这项研究的通讯作者。
在这一题为“Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy”的论文中，来自MD安德森癌症中心的科学家们发现，黑色素瘤依靠一条免疫反应通路中的基因突变来抵抗CTLA-4抗体ipilimumab（Yervoy）的治疗。
Padmanee Sharma博士是泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授，她也是MD安德森免疫疗法平台（MD Anderson's Immunotherapy Platform，癌症登月计划的一部分）的科学总监。她说：“这些突变引起的IFN-γ信号缺失首次阐明了肿瘤细胞抵抗ipilimumab背后的机制。”
Ipilimumab的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白（CTLA-4）的活性，恢复免疫系统对抗癌症的能力。T细胞是适应性免疫系统的关键组成部分。Ipilimumab于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。目前，有大量的临床试验在开发它作为单药或联合其它药物治疗多种类型的癌症。
Sharma说：“研究表明，ipilimumab能够为约20%的黑色素瘤患者提供显著的生存益处。但为什么大多数患者不能响应这种疗法依然不得而知。”
IFN-γ是一种免疫反应刺激细胞因子（immune response-stimulating cytokine），是激活免疫细胞的关键信号分子。此外，IFN-γ可以通过连接细胞表面的受体，以及引发一系列抑制细胞生长、促进癌细胞死亡的事件，直接攻击肿瘤细胞。当发生基因突变时，IFN-γ这种直接的细胞杀伤作用可能被阻断了。
Sharma和同事先前的研究表明，ipilimumab治疗能够导致T细胞产生的IFN-γ增加，因此，研究小组提出一个假设，即肿瘤细胞IFN-γ通路缺陷可能会抵抗ipilimumab的治疗。
接着，他们首次分析了用ipilimumab治疗的16名黑色素瘤患者肿瘤中的全外显子组（whole exome）基因测序数据。其中有4名患者响应ipilimumab治疗，其他12名患者未有响应。
研究人员在无响应患者（non-responders）的肿瘤中检测出了184个突变，包括142种拷贝数目的变化以及42种单核苷酸变异。而响应患者的肿瘤中仅有4个突变。分析表明，无响应患者的IFN-γ通路基因中平均有15.33个突变。
12名无响应患者中，9人被检测出拷贝数变化。最重要的变化包括两个IFN-γ受体（IFNGR1和IFNGR2）和两个重要下游基因（IRF-1和JAK2）的基因组缺失。此外，两个已知的IFN-γ通路抑制剂（SOCS1和PIAS4）被“放大（amplified）”了。
对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）数据库中367名黑色素瘤患者的生存数据进行分析发现，与不含突变的患者相比，携带拷贝数变化的患者生存期显著缩短。
研究人员利用细胞和小鼠模型研究对这一发现进行了验证。在易受IFN-γ攻击的黑素瘤细胞系中，敲除IFNGR1能够让肿瘤细胞继续生长，甚至在IFN-γ存在的情况下。研究人员在小鼠模型中使用了相同的细胞系（B16/BL6），并且用ipilimumab对小鼠进行治疗，结果发现，拥有完整IFN-γ受体的24只小鼠中，只有4只发展成了癌症；而敲除IFN-γ受体的25只小鼠中，有12只发展成了癌症。
此外，所有未经治疗的小鼠随着肿瘤生长最终死亡，拥有完整IFN-γ受体并接受ipilimumab治疗的小鼠有80%存活下来，敲除IFN-γ受体并接受ipilimumab治疗的小鼠约有一半存活下来。
小编注意到，不久前，发表在NEJM上的一项研究中，科学家们利用下一代测序技术发现，癌症免疫疗法领域最热门抗体PD-1抑制剂（pembrolizumab）耐药性背后的机制也与IFN-γ相关。
研究检测到的遗传变异与两个信号通路有关。其中一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对IFN-γ的响应，涉及了JAK1和JAK2编码基因的功能缺失突变。研究发现，肿瘤在基线状态时（at baseline）并没有检测到JAK突变，但在复发时这种突变产生了。体外研究表明，JAK突变使得肿瘤细胞完全失去了对IFN-γ的敏感性。
这一研究成果表明，未来我们或许通过检测IFN-γ基因预测患者对ipilimumab的响应，同时，可以探索对抗IFN-γ相关抵抗的新型组合疗法。Sharma说：“我们也许可以通过刺激免疫系统产生其它细胞因子来攻克IFN-γ通路基因关闭的肿瘤。”此外，她还表示，尽管IFN-γ很重要，但可能还有其它的机制帮助肿瘤抵抗免疫疗法。
James Allison 与 Padmanee Sharma
James P.Allison与Padmanee Sharma这对大牛夫妇为癌症免疫疗法的发展作出了巨大的贡献。不久前，《纽约时报》的报道称，Allison向Sharma求婚说：“别人都受不了我们，所以，我们结婚吧。”据悉，他们自2005年开始合作，于2014年结婚。这位留着大胡子的免疫学大牛还有一支叫检验点”（Checkpoints）的乐队，他还曾和著名歌手威利•纳尔逊（Willie Nelson）同台。
去年，Allison教授获得拉斯克奖时，Cell杂志曾发表题为“2015 Lasker Award winners tell their stories”的文章。
文章中，他说：“免疫检查点疗法已成为了癌症治疗的一个支柱。我们现在的目标是弄清为什么有些患者响应这种疗法，而其他患者却不产生响应。为此，我与Padmanee Sharma开展了合作。她负责进行一些基于机制（mechanism-based）的临床试验，来研究接受免疫检查点药物的患者的免疫反应。我非常乐观地相信，免疫检查点疗法作为单一疗法，或是联合其它的癌症疗法能够治疗所有类型的癌症患者。癌症免疫疗法领域的未来比以前更加光明，我很荣幸在这一领域能够发挥作用。”
【附】2015年，他们曾在Science和Cell杂志发表过2篇免疫疗法综述（作者都只有他们2人，莫名的有些感动呢），小编也一并推荐给大家。
Science：The future of immune checkpoint therapy
Cell： Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy: Toward Combination Strategies with Curative Potential.
参考资料：
Medicalxpress：Melanoma tumors use interferon-gamma mutations to fight immunotherapy
Cell：Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy
Cell：2015 Lasker Award winners tell their stories
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