爱华网工艺规程编号：1108·005-00
×××× 工 艺 规
起草人： 日期： 审核人： 日期： 批准人： 日期：
生效日期：
药业有限公司 程 年 月年 月年 月 日 日 日
×××药业有限公司 1108·005-00 页码：2/22 ××××工艺规程
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8. 主题内容..................................................................................................................................... 3 适用范围..................................................................................................................................... 3 职责............................................................................................................................................. 3 产品概述..................................................................................................................................... 3 工艺流程图................................................................................................................................. 4 依据............................................................................................................................................. 4 操作过程及工艺条件 ................................................................................................................. 4 工艺卫生................................................................................................... 错误！未定义书签。 10. 原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。 ... 15 11. 物料平衡................................................................................................................................... 17 12. 技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 ................................................... 17 13. 技术安全及劳动保护 ............................................................................................................... 18 14. 劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 ........................................................................... 19 15. 设备........................................................................................................................................... 20 16. 综合利用和环境保护 ............................................................................................................... 20 17. 附录........................................................................................................................................... 21
×××药业有限公司 1108·005-00 页码：3/22 1. 主题内容
本标准规定了原料药××××生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容，符合GMP规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。
2. 适用范围
本标准适用于原料药××××生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。
3. 职责
起草：原料车间主任
审核：生产工程部经理、质量部经理
批准：质量副总
执行批准：QA主任
执行：各级生产质量管理人员及操作人员
监督管理：生产质量管理人员
4. 产品概述
4.1. 产品名称
4.1.1. 通用名：××××
4.1.2. 汉语拼音名：
4.1.3. 英文名：
4.2. 产品概述
4.2.1. 主要成份：本品为×××，分子式：×××，分子量： ×××；分子结构式：
按干燥品计算，含×××不得少于98.5%。
4.2.2. 性状：本品为白色或类白色固体。
4.2.3. 类别：抗病毒药。
4.2.4. 包装规格：聚乙烯薄膜袋装， 5kg/袋。
4.2.5. 贮藏：密封，在冷处保存。
Noo3CH3CH3O3CH3CH3
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4.2.6. 有效期：12个月。
4.2.7. 批准文号：国药准字H20070200 5. 工艺流程图
物料 工序 检验 中间站 入库
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量为5kg；精品生产场地在化学原料车间。
7.2. 领料：由操作人员根据生产指令及配核料单，对物料进行复核，确认无误后领取使用。领料过程中复核所领各物料的名称、批号、规格、性状等应符合要求，包装或盛装容器应完好，数量准确。所领物料的质量状态应为合格放行。 7.3. 中间体I：×××的制备（生产场地在×××车间） 7.3.1. 配料比例表
原料名称 2-××× 多聚甲醛 浓硫酸 氯化钠 浓盐酸 氯化钙 7.3.2. 合成路线图
物料代码
03-027 03-028 04-029 04-067 04-073 04-046
投料量 7.0L(8.43kg)3.15kg 35L 15kg 20L 1.5kg
投料比 1.00 0.45 5.00 2.14 2.86 0.21
备 注 相对密度：1.204
——
用于产生氯化氢气体 用于产生氯化氢气体 用于产生氯化氢气体
干燥剂
7.3.3. 操作规程
在I#反应罐中，加入2-×××7.0L（8.43Kg）、×××3.15Kg；开启搅拌器，通入经浓硫酸干燥的HCl气体，通气饱和后，再室温搅拌12小时；停止搅拌，将反应液转移至分液器中，搅拌10分钟后静置30分钟,分离出下层溶液置于20L不锈钢桶中，加入氯化钙1.5kg干燥8小时；经布氏漏斗抽滤，收集滤液于抽滤瓶中，将滤液转移至玻璃蒸馏瓶中，减压蒸馏，收集沸程为80～84℃/28～32mmHg的馏分，即为中间体I（×××），将中间体I装入玻璃试剂瓶内，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率，收率范围应为：50%～60%。
收率计算公式：[（中间体Ⅰ重量÷2-×××体积）×0.519]×100%。 7.4. 中间体II：三异丙基亚膦酸酯的制备 7.4.1. 配料比例表
原料药名称 三氯化磷 异丙醇
物料代码 03-030 03-029
投料量 3×2.5L （3×3.94kg）3×6.7L
投料比 1.00 2.68
备 注 —— ——
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（3×5.26
kg）
吡啶
04-071
3×7L （3×6.87kg）3×28.5L
×××
04-048
3×11.5L 3×5L
7.4.2. 合成路线
2.80 11.40 4.60 2.00
——
——
与三氯化磷混合 洗滤饼用
7.4.3. 操作规程
本步合成分3个亚批投料，至玻璃蒸馏器减压蒸馏时合并，下述投料量为1亚批量。 在20L不锈钢桶中加入×××11.5L、三氯化磷2.5L(3.94Kg)，用不锈钢棒搅拌均匀后真空抽入Ⅲ#高位罐中；在VI#反应罐中，加入异丙醇6.7L（5.26kg）、吡啶7L（6.87kg）、×××28.5L，开启搅拌，冷却至0～5℃后，开启Ⅲ#高位罐下的阀门，将三氯化磷×××溶液滴加于VI#反应罐中（控制在3～4小时内滴完，反应液温度控制在0～5℃）；滴加完后升温至50±5℃搅拌反应1小时；停止搅拌，反应液经IV#抽滤器抽滤至Ⅲ#贮液罐，将滤饼用5L×××洗涤；合并洗滤液，将滤液转移至Ⅲ#反应罐中，于60±5℃/<-0.08MPa减压蒸去溶剂；残留物用不锈钢桶转移至玻璃蒸馏瓶中，减压蒸馏，收集沸程为106～108℃/58～62mmHg的馏分，即为中间体II（三异丙基亚膦酸酯），将中间体II
装入玻璃试剂瓶内，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率。收率范围为：70%～80%。
收率计算公式：[（中间体II重量÷三氯化磷体积）×0.419]×100%。 7.5. 中间体Ⅲ：2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯的制备 7.5.1. 配料比例表
原料药名称 中间体I 中间体II 7.5.2. 合成路线
物料代码 投料量
02-011 02-012
投料比 1.00 1.90
备 注 —— ——
7.15kg 13.61kg
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7.5.3. 操作规程
将7.15kg中间体I加入II反应罐中；开启搅拌器，加热升温至90±5℃，从Ⅰ高位罐中,滴加中间体II 13.6kg于II反应罐中（控制3～4小时滴完）；滴加完后，升温至125±5℃，搅拌反应4小时，取样，用硅胶GF254薄层板检测反应是否完全，展开剂：乙酸乙酯，碘缸观察，反应产物的Rf=0.6±0.03；如反应不完全，则继续搅拌反应1小时后再次检测。如反应完全，则停止加热，把反应液降温至55℃以下后将物料空压至不锈钢桶中，转移到玻璃蒸馏瓶中进行减压蒸馏，收集沸程为118～122℃/1～3mmHg的馏分，即为中间体III（2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基氯），将中间体III装入玻璃试剂瓶内，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率。收率范围为：75%～85%。
收率计算公式：[（中间体III重量÷中间体I重量）×0.500]×100%。 7.6. 中间体IV：9-(二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤的制备 7.6.1. 配料比例表
原料药名称
腺嘌呤 二甲基甲酰胺
04-040
##
#
物料代码 投料量
03-031
投料比 1.00 10.33 0.74 1.03 2.10 9.23
备 注 —— —— 过滤时洗滤饼
—— —— 重结晶2次
5.42kg 56L 4L 5.6kg 11.4kg 2×50L
无水碳酸钾 中间体III 乙腈
7.6.2. 合成路线
04-031 02-007 04-050
7.6.3. 操作规程
在IV#反应罐中，加入二甲基甲酰胺56L，开启搅拌器，在搅拌状态下，加入腺嘌呤5.42kg，无水碳酸钾5.6kg；开启夹套加热至100±5℃；在搅拌状态下，从Ⅱ#高位罐中滴加中间体III 11.4kg于IV#反应罐中（控制在3～4小时内滴完）；滴加完后继续搅拌反应8小时；取样，用硅胶GF254薄层板检测反应是否完全，展开剂：氯仿:甲醇=8:2，紫外灯下
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观察，反应产物的Rf=0.58±0.03，如反应不完全，则再搅拌反应1小时后再次检测；如反应完全，则将反应液经Ⅱ#抽滤器抽滤至Ⅱ#贮液罐中，滤饼用4L二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，将滤液转移至Ⅲ#反应罐，于100±5℃/<-0.08MPa减压蒸除溶剂；蒸除溶剂后降至45℃以下，在Ⅲ#反应罐中加入乙腈50L，搅拌，加热油温至80±5℃恒温1小时；降温至45℃以下，将溶液用不锈钢桶转移至Ⅰ#抽滤器中抽滤，滤液转移至Ⅰ#结晶罐中，于0～10℃放置10小时析晶；经Ⅰ#抽滤器抽滤，再将结晶转移至Ⅲ#反应罐中，加入乙腈50L，搅拌，加热油温至80±5℃恒温1小时，降温至45℃以下，将溶液用不锈钢桶转移至Ⅰ#抽滤器中抽滤，滤液转移至Ⅰ#结晶罐中，于0～10℃放置10小时析晶；经Ⅰ#抽滤器抽滤，收集结晶，即为中间体IV（9-(二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤），将中间体IV在60±5℃/<-0.08MPa条件下干燥2小时，收集于清洁干燥的PVC自封袋中，贴上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率。收率范围为：60%～70%
检测产物熔点应符合规定，133-135℃（熔解）。
收率计算公式：[（中间体IV重量÷腺嘌呤重量）×0.378]×100%。 7.7. 中间体Ⅴ：9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤的制备 7.7.1. 配料比例表
原料药名称
中间体IV 无水乙腈 三甲基溴硅烷 纯化水 丙酮 无水乙醚 氮气
7.7.2. 合成路线
物料代码
02-008 04-066 03-032 07-002 04-032 04-069 04-020
投料量 9.46kg 100L 32.3kg 50L 90L
15L 60L 30L
投料比1.00 10.57 3.41 5.29 6.34 3.71 1.59
备 注 —— —— —— —— —— 洗滤饼2次 洗滤饼用 保护气体
7.7.3. 操作规程
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在Ⅲ#反应罐中，通入氮气，加入无水乙腈100L、开启搅拌器，加入中间体IV9.46kg，三甲基溴硅烷32.3kg，室温搅拌反应16小时；取样，用硅胶GF254薄层板检测反应是否完全，展开剂： 氯仿:甲醇=8.5:1.5，紫外灯下观察，原料中间体IV的Rf=0.6±0.03，产物的Rf=0；如反应不完全，则再搅拌反应1小时后再次检测；反应完全则在60±5℃/-0.08MPa减压蒸除溶剂，得残留物，继续抽真空放置5小时；加入纯化水50L，开启搅拌器，再加入丙酮60L，室温搅拌14小时；将反应物用不锈钢桶转移至Ⅰ#抽滤器抽滤，分别用15L丙酮洗涤滤饼2次，再用15L无水乙醚洗涤1次；收集所得固体于不锈钢桶中，即为中间体V（9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤），将收集的固体自然挥发溶剂后在室温/<-0.08MPa条件下干燥2小时，收集于自封袋中，贴上标签，称重，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，计算收率，收率范围为：85%～95%。
收率计算公式：[（中间体V重量÷中间体IV重量）×1.308]×100%。 检测产物熔点应符合规定，285℃（分解）。
7.8. ××××（9-[双[(特戊酰氧基)-甲氧基]膦酰基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤）粗品的制备 7.8.1. 配料比例表
原料药名称
中间体V 无水乙腈 N,N'-二环己基-4-吗啉脒 新戊酸氯甲酯 乙酸乙酯
04-065
物料代码 投料量
02-009 04-066 04-056 03-033
投料比 1.00 9.06 2.08 2.74 10.63 7.81 6.25
备 注 —— —— —— —— —— 洗滤饼及反应罐
——
6.4kg 58L 13.32kg 17.54kg 118L40L
68L 50L
纯化水
7.8.2. 合成路线
07-002
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7.8.3. 操作规程
在Ⅴ#反应罐中，通入氮气，加入无水乙腈58L，开启搅拌器，加入中间体V6.4kg、N,N'-二环己基-4-吗啉脒13.32kg，新戊酸氯甲酯17.54kg；室温搅拌反应24小时；取样，用硅胶GF254薄层板检测反应是否完全，展开剂：二氯甲烷:甲醇=95:5，反应产物的Rf=0.32±0.03，中间体Ⅴ的Rf=0；如反应不完全，则再搅拌反应1小时后再次检测；如反应完全，则向反应罐中加入68L乙酸乙酯，室温搅拌1小时；经III#抽滤器抽滤，用50L乙酸乙酯洗涤反应罐及滤饼，合并洗滤液，转移至Ⅴ#反应罐中，用纯化水洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟收集有机层，洗涤2次，每次用纯化水20L。将收集的有机层转移置Ⅲ#反应罐，于35±5℃/<-0.08MPa减压浓缩，蒸干溶剂，得油状物（××××粗品），将油状物装入试剂瓶中，称重，贴上桶签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人、生产日期，冷处2-10℃保存，待验。计算××××粗品收率，收率范围为：50%～60%。
收率计算公式：[（××××粗品重量÷中间体V重量）×0.544]×100%。
按粗品标准检验合格后， 装于泡沫箱内，放上冰袋，运回公司本部，粗品冷处存放8小时以上，采用泡沫箱冰袋保温转运回广州冷处保存，转运时限不得过12小时。 7.9. ××××精制——层析分离
本工序分4次进行柱层析精制，每次投入粗品量为总量的1/4，约1.6kg；以下为单柱配料量。 7.9.1. 配料比例表
原料药名称 ××××粗品 层析硅胶 二氯甲烷 甲醇
7.9.2. 层析参数：
层析用硅胶100～200目，层析柱(柱高150cm、半径10.5cm)，装柱高度108cm±3cm；上样量1.5～1.8kg，样品层：硅胶层＜1：8，洗脱液二氯甲烷：甲醇=95：5，常压洗脱，液面高度15～20cm，洗脱流速14～15L/h；核酸蛋白仪波长254nm处在线监测；硅胶 GF254薄层板层析鉴别，展开剂二氯甲烷：甲醇=95：5<体积比>，紫外灯下254nm用展开剂配制的对照品做对照。
规格 —— 层析用 分析纯 分析纯
物料代码
02-010 08-001 04-054 03-013
投料量 1.5～1.8kg 17kg 150L （200kg） 7.94L
(6.28kg)
备注 —— —— 相对密度：1.3266 相对密度：0.7913
×××药业有限公司 1108·005-00 页码：11/22 7.9.3. 操作规程
在贮液罐中配制二氯甲烷：甲醇=95：5的溶液为洗脱液，称取15kg层析硅胶加洗脱液搅拌匀浆，湿法装柱，沉降加压，平衡洗脱，待在线监测A值稳定后，调整记录仪基线，洗脱液薄层点板作为空白对照。待洗脱液液面下降至高于硅胶层约1cm时，关闭阀门，待上样。
另取1.5～1.8kg ××××粗品（单批粗品1/4量）用洗脱液约1L稀释，拌加1kg硅胶均匀，缓慢加到层析柱上，再加入1kg用洗脱液润湿的硅胶，开启层析系统，控制洗脱液面高度15～20cm，流速为14～15L/h连续洗脱，分段收集。
用核酸蛋白监测仪在线监测记录，用GF254硅胶薄层鉴别，弃去空白及含杂质的洗脱液，收集含产品单一斑点的洗脱液。
当在线监测A值上升或降低时，点样254nm观察是否出现斑点，每5分钟1次；有斑点出现时，用对照品同时点样进行薄层鉴别。当出现与对照品一致的单一产品斑点时，开始分段收集为组分洗脱液，当产品斑点变淡时，停止收集。
在线监测A值上升后稳定期间，每30分钟点样进行薄层层析鉴别。
7.10. ××××精制——蒸发干燥
在组分收集过程中，产品组分液用蠕动泵经0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜过滤入洁净区内干燥间缓冲瓶，用旋转蒸发仪35±5℃/<-0.06Mpa旋转蒸干溶剂后，停止加热，调整真空<-0.09MPa继续干燥4小时，得××××精品。取样后装入双层薄膜袋内，封口称重，于2～10℃暂存，待验。
过滤器使用前、后用洗脱液进行完整性测试，起泡点压力不得低于规定要求。
计算收率，精制收率范围为：75%～85%。
收率计算公式：（××××精品重量÷××××粗品重量）×100%。
7.11. 混合分装
接到指令后，领取合格精品，用玻璃乳钵研细分散，使全部过100目筛，用HD25型多向运动混合机30转/分（40Hz），混合5分钟。
将混合的物料按5㎏/袋分装入双层薄膜袋内热合封口，转出洁净区进行外包装。 本工序操作时限不得过4小时。分装过程中前、中、后分别取样混合，进行成品检验。
7.12. 外包装
将已内包装封口的产品，装入铝罐，贴上已印好批号、生产日期、有效期的××××标签，上盖封闭。转入库房冷处（2～10℃）贮存。
×××药业有限公司 1108·005-00 页码：12/22 产品经检验审核放行后，货物运输采用冷链运输。
8. 工艺卫生 8.1. 执行的管理程序及编号：
人员健康管理程序
厂区环境卫生管理程序
生产区卫生管理程序
清场管理程序
清洁剂、消毒剂管理程序 1201·002 1204·001 1204·002 1204·004 1204·005 8.2. 执行的清洁SOP及编号：
物品进出生产区SOP 1304·001 工作服清洁、消毒SOP 1304·002 洁净区薰蒸消毒SOP 1304·003 废弃物储器清洁SOP 1304·004 硅胶管清洁、灭菌SOP 1304·005 玻璃仪器清洁、灭菌SOP 1304·006
1304·007 房间卫生清洁SOP
洁净区臭氧消毒·008 清洁剂、消毒剂配制·009 工作台面清洁SOP 1304·010 一般生产区、洁净区公用器具清洁SOP 1304·011 洁净区传递窗清洁SOP 1304·012 不锈钢桶清洁、灭菌SOP 1304·013 平板过滤器清洁、灭菌SOP 1304·015 生产车间洁具清洁、消毒SOP 1304·016 仓库清洁SOP 1304·019 人员进出生产区SOP 1304·020 洗手·021 HD-25型多向运动混合机清洁SOP·093 ××××中间体Ⅰ合成用设备清洁SOP 1304·072 ××××中间体Ⅱ合成用设备清洁SOP 1304·073 ××××中间体Ⅲ合成用设备清洁SOP 1304·074 ××××中间体Ⅳ合成用设备清洁SOP 1304·075 ××××中间体Ⅴ合成用设备清洁SOP 1304·076 ××××粗品合成用设备清洁·088 R1002型旋转蒸发器清洁·078 ××××层析系统清洁·081 饶平车间容器具清洁·091 饶平车间玻璃蒸馏器清洁·092
9. 关键工艺质量控制点
×××药业有限公司 1108·005-00 页码：13/22 生产工艺 质量控制项目
投料量
通入HCI气体的量监控频次 1次/批 1次/批 要求 与配核料单相符 达到饱和
中间体I
制备 搅拌反应时间 收集馏分的温度
收集馏分的压力
收率
投料量
加料反应温度
加料速度 1次/批小时 2次/批～84℃ 2次/批～32mmHg 1次/批±5% 1次/亚批 1次/小时 2次/亚批 与配核料单相符 0～5℃ 3～4小时滴完
中间体II
制备 搅拌反应温度 搅拌反应时间
收集馏分的温度
收集馏分的压力
收率
投料量
加料反应温度
加料速度
搅拌反应温度 1次/小时±5℃ 1次/批 1小时 2次/批～108℃ 2次/批～62mmHg 1次/批±5% 1次/批 与配核料单相符 1次/小时±5℃ 2次/批 3～4小时滴完 1次/小时±5℃
1次/批
1次/批 4小时 薄层层析，Rf＝0.60±0.03 中间体III 制备 搅拌反应时间 反应是否完全
收集馏分的温度
收集馏分的压力
收率
投料量
加料反应温度 2次/批～122℃ 2次/批 1～3mmHg 1次/批±5% 1次/批 与配核料单相符 1次/小时±5℃
1次/批 3～4小时滴完 中间体IV
制备 加料速度
搅拌反应温度
搅拌反应时间 1次/2小时±5℃ 1次/批 8小时
×××药业有限公司 1108·005-00 页码：14/22 反应是否完全 回流时间 析晶时间 结晶次数 干燥温度 干燥真空度
收率
投料量
中间体V 制备 搅拌反应时间 反应是否完全
收率
投料量
反应时间
粗品
制备 反应是否完全
减压浓缩温度
收率
粗品贮运 转运条件
贮存时限 装柱
上样
层析
分离 洗脱液位高度 洗脱速度
A值、组分鉴别 滤器完整性 蒸发的真空度
蒸发
干燥 水浴温度
干燥真空压力 干燥时间
1次/批 1次/批 薄层层析，Rf=0.58±0.03 1小时 1次/批小时 1次/批 2次 1次/批±5℃ 1次/批1次/批±5% 1次/批 与配核料单相符 1次/批小时 1次/批 薄层层析，反应产物的Rf=0 1次/批±5% 1次/批 与配核料单相符 1次/批小时 1次/批 薄层层析，反应产物的Rf=0.32±0.031次/批±5℃ 1次/批±5% 1次/批 1次/批 1次/柱 1次/柱 3次/批 冷处存放8h以上，保温转运时限12h冷处贮存不得过60天 装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡样品层均匀一致 液面高于硅胶层15～20cm 1次/30分钟～15L/H 1次/30分钟 1次/10分钟 A值稳定时 A值波动时 各1次/亚批 生产前、后泡点压力均大于滤膜规定1次/小时1次/小时±5℃ 1次/小时1次/亚批 4小时
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分散 混合机转速
混合 分装
混合时间 工序时限 内包密封情况 物料平衡
外包装 记录填写
印字内容 填写时间、内容
1次/亚批 过100目筛
1次/亚批转/分钟（40Hz） 1次/亚批 1次/批 1次/批 1次/批 1次/批 随时/班
5分钟 不得过4小时 密闭不漏气 96.0-100.0％ 完整、清晰、无误 填写规范、准确及时、 真实、完整，按规定修改
10. 监控执行的SOP、管理规程及编号。
监控管理程序 审核放行管理程序 2-×××质量标准 多聚甲醛质量标准 异丙醇质量标准 三氯化磷质量标准 腺嘌呤质量标准 三甲基溴硅烷质量标准 新戊酸氯甲酯质量标准
N,N-二环己基-4-吗啉脒质量标准 氯化钙质量标准 吡啶质量标准 ×××质量标准 二甲基甲酰胺质量标准 无水碳酸钾质量标准 乙腈质量标准 丙酮质量标准 无水乙醚质量标准 乙酸乙酯质量标准 二氯甲烷质量标准 甲醇质量标准 浓硫酸质量标准 无水乙腈质量标准
1202·015 1101·021 1101·022 1101·023 1101·024 1101·025 1101·026 1101·027 1101·028 1102·037 1102·049 1102·042 1102·029 1102·022 1102·043 1102·023 1102·051 1102·045 1102·046 1101·013 1102·020 1102·044
原辅料、中间体、包装材料、成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码。
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××××中间体Ⅲ质量标准 ××××中间体Ⅳ质量标准 ××××中间体Ⅴ质量标准 ××××粗品质量标准 ××××精品质量标准 聚乙烯薄膜袋质量标准 标签内控质量标准 铝罐质量标准 饮用水质量标准 纯化水质量标准 ××××质量标准 2-×××检验操作规程 多聚甲醛检验操作规程 异丙醇检验操作规程 三氯化磷检验操作规程 腺嘌呤检验操作规程 三甲基溴硅烷检验操作规程 新戊酸氯甲酯检验操作规程
N,N-二环己基-4-吗啉脒检验操作规程 氯化钙检验操作规程 吡啶检验操作规程 ×××检验操作规程 二甲基甲酰胺检验操作规程 无水碳酸钾检验操作规程 乙腈检验操作规程 丙酮检验操作规程 无水乙醚检验操作规程 乙酸乙酯检验操作规程 二氯甲烷检验操作规程 甲醇检验操作规程 浓硫酸检验操作规程 无水乙腈检验操作规程 ××××中间体Ⅲ检验操作规程 ××××中间体Ⅳ检验操作规程 ××××中间体Ⅴ检验操作规程 ××××粗品检验操作规程 ××××精品检验操作规程
1104·007 1104·008 1104·009 1104·010 1104·206 1103·001 1103·102 1103·108 1105·001 1105·002 1106·205 1302·166 1302·167 1302·168 1302·169 1302·170 1302·171 1302·172 1302·179 1302·181 1302·189 1302·182 1302·158 1302·151 1302·183 1302·152 1302·165 1302·185 1302·186 1302·139 1302·149 1302·184 1302·507 1302·508 1302·509 1302·510 1302·806
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聚乙烯薄膜袋检验操作规程 铝罐检验规程 标签内控检验操作规程 饮用水检验操作规程 纯化水检验操作规程 ××××检验操作规程 11. 物料平衡
11.1. 粉碎混合、分装工序物料平衡率计算公式
1302·106 1302·408 1302·402 1302·108 1302·109 1302·807
物料平衡率=
实际值
×100%
理论值
理论值：按照所用的原料(包装材料)量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大值。
实际值：为生产过程实际产出量。包括：本工序产出量、收集的废品、生产中取样量(检品)以及丢弃的其它不合格物料(如捕尘系统、真空系统、管道系统中收集的废弃物)等。 11.2. 物料平衡率
车间 计算工序 范 围 11.3. 收率计算 车间 计算工序 范 围
中间体I 50%～60%
中间体II 70%～80%
饶平车间 中间体III 75%～85%
合成 IV 60%～70%
中间体V 85%～95%
粗品制备 50%～60%
原料车间 精制 75%～85%
精制 ——
原料药车间
混合分装 98.0-100.0％
包装材料 100.0%
合成I收率=[（中间体Ⅰ重量÷2-×××重量）×0.624]×100% 合成II收率=[（中间体II重量÷三氯化磷重量）×0.661]×100% 合成III收率=[（中间体III重量÷中间体I重量）×0.500]×100%
合成IV收率=[（中间体IV重量÷腺嘌呤重量）×0.378]×100%
计算公
合成V收率=[（中间体V重量÷中间体IV重量）×1.308]×100%
式
合成VI收率=[（××××粗品重量÷中间体V重量）×0.544]×100%
精制收率=精品重量/粗品重量×100%
总收率=合成I收率×合成II收率×合成III收率×合成IV收率×合成V收率
×合成VI收率×精制收率
12. 技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额 12.1. 计算公式
单耗=
上批余量+实际领用量?本批余量
本批实际产量
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12.2. 计算单位 产量： kg
12.3. 原料、包材的消耗定额及技术经济指标
原料、包材的消耗定额以公司所定××××的单耗为基准；若消耗出现异常，须分析具体原因所在，作好记录以便为以后修订提供依据。
原 料 2-××× 多聚甲醛 异丙醇 三氯化磷 腺嘌呤 三甲基溴硅烷 新戊酸氯甲酯 N,N-二环己基-4-吗啉脒
氯化钙 吡啶 ××× 二甲基甲酰胺 无水碳酸钾 乙腈 丙酮 无水乙醚 乙酸乙酯 二氯甲烷 甲醇 饮用水 纯化水
单耗（kg）L 1.68 kg L L kg L kg kg kg L L L kg L L L L L L
0.758 4.8 1.8 1.30 6.72 4.21 3.197 0.75 5.04 29.28 13.44 1.344 61.92 18.0 3.6 22.08 120.0 6.3
包装材料
标签
单位
张 个 个 个
单耗（kg）
0.8
0.6 2.4 0.2
大聚乙烯薄膜袋 小聚乙烯薄膜袋
铝罐
13. 技术安全及劳动保护 13.1. 技术安全
13.1.1. 车间一般生产区及洁净区须有应急灯及紧急出口。 13.1.2. 生产区的道路必须平坦、畅通，夜间要有足够的照明设施。 13.1.3. 劳动场所必须符合防火要求，并配备足够的消防设施和器材。 13.1.4. 生产设备不准超温、超压、超负荷和带病运行。
13.1.5. 为防止和消除生产过程中的伤亡事故，须采取相应安全措施，进行安全培训。
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13.1.6. 原料药车间应设计为防爆区，精制间必须有防爆设施。 13.2. 劳动保护
13.2.1. 根据工种需要，供给人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、肥皂等劳动保护品，并适当配备防尘设施。
13.2.2. 根据各岗位的安全性不同，配制相应的防护面罩、眼罩和防酸碱手套。 13.2.3. 机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米。 13.2.4. 操作间温、湿度适宜，通风设备良好。 13.2.5. 洁净室内主要操作间照明的照度不低于300lx。 13.2.6. 保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于40m3。 13.3. 车间劳动保护
13.3.1. 车间员工应根据一般生产区、洁净区配备相应的劳动保护服装及胶鞋。
13.3.2. 机器和工作台等设备、设施的布置应便于操作人员安全操作，通道宽度不应小于1
米。
湿度应符合要求，通风设备良好。洁净区温度18～26℃，相对湿度45%～13.3.3. 操作间温、
65%。
13.3.4. 洁净室内主要工作室照度不低于300lax。
13.3.5. 保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于40m3。 14. 劳动组织与单位劳动定额、产品生产周期 14.1. 劳动组织与单位劳动定额 原料药车间岗位名称
合成I 合成II 合成III 合成IV 合成V 合成VI 精制干燥 粉碎、混合、分装
14.2. 批有效生产周期（小时） 工序名称 合成Ⅰ 合成Ⅱ 合成Ⅲ
班次 人/班5 5 2.5 7 6.5 4.5 12 0.5
2 2 2 2 2 2 2 2
总人数10 10 5 14 13 9 24 2
生产能力/班1/5批 1/5批 2/5批 1/7批 2/13批 2/9批 1/12批 2批
单位劳动定额/人
0.75kg 1.43kg 2.30kg 0.66kg 0.58kg 0.72kg 0.21kg 5kg
合成Ⅳ合成Ⅴ合成Ⅵ
精制
干燥 混合 分装 外包
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生产周期 总周期
40 40 20 56 44 335
34 96 4 1
注1.生产周期以现在在岗人员完成1批料计；
2.有效生产周期为本工序完成生产任务所需的时间（不包括生产物料停留、检验时间） 15. 设备 15.1. 设备一览表 设备名称 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11
反应罐 反应罐 反应罐 反应罐 反应罐 分液器 贮液罐 高位罐 高位罐 抽滤器
型号 技术规格数量材质 非标 非标 非标 非标 非标 非标 非标 非标 非标 非标 非标 非标 ----- ----- -----
50L 100L 150L 100L 300L 100L 300L 40L 20L 30L 30L 20L ----- ----- ----- 10L 3kg 20kg
2 不锈钢2 2 1 1
陶瓷 陶瓷 陶瓷 陶瓷 1 不锈钢
生产厂家
自制，广州重型机械厂 自制，广州重型机械厂
自制
江苏常熟工业搪瓷厂 江苏常熟工业搪瓷厂
自制
江苏常熟工业搪瓷厂
自制 自制 自制 自制
1 不锈钢3 不锈钢1 不锈钢2 不锈钢4 不锈钢
7 氯化氢发生器12 玻璃蒸馏器 13 14
层析柱 蠕动泵
上海贝凯生物化工设备有限
1 不锈钢
公司 1
玻璃
millipore millipore
巩义市予华仪器有限公司 江阴市瑰宝制药机械厂
1 -----1 1
PTFE 玻璃
15 平板过滤器
16 旋转蒸发仪 R100217 旋涡振荡筛 ZS-20018
混合机
HD-25
16. 综合利用和环境保护 16.1. 综合利用
反应步骤 第二步合成 第四步合成 第五步合成 第六步合成 精制工序
16.2. 环境保护
1 不锈钢
1 不锈钢回收产品名称 ××× 二甲基甲酰胺、乙腈
乙腈 乙酸乙酯 二氯甲烷
状态 液态 液态 液态 液态 液态
处理方式 回收委托外加工处理 回收委托外加工处理 回收委托外加工处理 回收委托外加工处理 回收委托外加工处理
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生产工序 第一步合成 第二步合成
废品名称 废液 前后馏分 滤饼 溶剂 前后馏分
主要成分 HCl,NaOH,杂质
杂质 吡啶盐 ×××、 杂质 杂质 碳酸钾 二甲基甲酰胺
乙腈 乙腈、丙酮、乙醚N,N'-二环己基-4-吗啉脒盐 乙腈，乙酸乙酯 二氯甲烷、甲醇
处理方式
加饮用水稀释后排放 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 收集，送委托单位处理 回收委托外加工处理
第三步合成 第四步合成
前后馏分 滤饼 溶剂
第五步合成 第六步合成
溶剂 滤饼 溶剂
精制工序 17. 附录
洗脱液
17.1. 原材料、中间品、成品的理化常数
名 称 2－××× 多聚甲醛 浓硫酸 浓盐酸 氯化钠 无水氯化钙 异丙醇 三氯化磷 吡啶 ××× 腺嘌呤 二甲基甲酰胺 无水碳酸钾 乙腈 三甲基溴硅烷
纯水 丙酮 乙醚 新戊酰氯甲酯 乙酸乙酯
分子式 C2H4ClOH HO(CH2O)nH H2SO4 HCl NaCl CaCl C3H7OH PCl3 C5H5N —— C5H5N5 HCON（CH3）2
KCO3 CH3CN C3H9BrSi H2O C3H6O (C2H5)2O C6H11ClO2 CH3COOC2H5
分子量
比重
沸点℃ 熔点℃
(20/℃)
—— —— —— —— —— 10.35 —— —— 58.44 —— —— 801 110.99 —— —— —— —— —— ——
0.64-0.66 —— 40～80 ——
135.13 —— —— —— —— 138.21 —— —— 891 166-171℃ —— 0 ——
74.1 ——
150.6 —— —— —— ——
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N,N'-二环己基-4-吗啉脒 二氯甲烷 甲醇 ××× 三异丙基亚磷酸
酯
2-(二异丙基-膦酰基甲氧基)-乙基
氯
9-(二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤 9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤 9-[双[(异戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]-甲氧基]乙基]
腺嘌呤 17.2. 常用单位换算表
CH2Cl2 CH3OH C3H6OCl2 C9H21O3P C9H20O4PCl
—— —— —— —— —— —— ——
128.98 —— 80-84 208.23 258.67
——
106-108
——C14H24N5O4P C8H12N5O4P
357.35 273.19
—— ——
—— ——
133-135(分解) 285(分解)
125-128 98-102 91-95
C20H32N5O8P
501.48 —— ——
18.2.1 长度：以m(米)表示，或以其分数单位表示
米 m 分米 dm 厘米 cm 毫米 mm 微米 μm 纳米 nm 1m=10dm 1dm=10cm 1cm=10mm 1mm=103μm 1m=109 nm 18.2.2 质（重）量
千克（公斤） kg 克 g 毫克 mg 微克 μg
1kg=1000g 1g=1000mg 1mg=1000μg 18.2.3 体积
升 L 毫升 ml 微升 μl 1L=1000ml 1ml=1000μl 18.2.4 压力
以Pa(帕)或kPa（千帕）表示 1atm(标准大气压)=760mmHg=101.3kPa 1kPa=1000Pa 1mmHg=133.322Pa
