爱华网编译 / 赵丽伶
顺铂是很多儿童癌症化疗的标准药物，但是顺铂的耳毒性不容忽视。人们发现硫代硫酸钠作为含巯基的抗氧化剂或有做为耳保护剂的潜能。2016年在线发表在Lancet Oncol上的一项研究就硫代硫酸钠对顺铂诱导的听力受损的保护作用及不良反应进行了探讨。
▼顺铂的耳毒性
顺铂是很多癌症有效的化疗药。在儿童肿瘤中，顺铂是神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、髓母细胞瘤、骨肉瘤、恶性生殖细胞瘤和鼻咽癌标准化疗方案的药物之一。在美国每年有超过2000名1-15岁之间的儿童接受顺铂治疗。
然而临床观察到顺铂会引起听力受损，特征性地表现为进行性进展的、不可逆的、双侧对称的听力受损，常伴耳鸣。顺铂诱发的听力受损主要是通过线粒体中的活性氧介导耳蜗外毛细胞的进行性死亡，从而影响各个频段的听力。约有40%接受顺铂治疗的患儿会出现听力受损，在特定的群体可达到100%。
▼耳保护剂何在？
顺铂诱导的听力受损其高危因素包括年龄小（小于5岁）、顺铂累积剂量高（大于200-400mg/m2）和颅内照射累及耳蜗。即便是顺铂诱导的轻度听力受损对于儿童、青少年来说都会带来很多潜在影响，比如语言障碍、学习成绩下降、社会情感发育障碍及生活质量的降低。对于年轻成人来说，顺铂的长期耳毒性主要表现为持久的、令人苦恼的耳鸣，伴或不伴听力受损。
因此科研工作者、临床医生、家长和癌症幸存者都希望可以找到可以防止顺铂诱导的听力受损的耳保护剂（在保留顺铂化疗疗效的前提下）。
▼硫代硫酸钠的耳保护潜能
一个可能的耳保护剂是硫代硫酸钠。硫代硫酸钠是含巯基的抗氧化剂，静脉摄取会快速经肾脏排泄。它被美国FDA批准用于氰化物中毒的治疗。硫代硫酸钠可以灭活氧自由基，且有亲铂性，因此具有作为耳保护剂的潜能。
已有动物实验证明硫代硫酸钠可预防顺铂的耳毒性。在动物实验和细胞实验中均观察到使用顺铂的同时使用硫代硫酸钠可降低顺铂的毒性，从而引起人们对其肿瘤保护作用的担忧。
但是临床前试验发现使用顺铂后4-8小时加用硫代硫酸钠可保留耳保护作用而不降低顺铂的细胞毒性。之前的临床研究显示，脑肿瘤患者接受大剂量动脉灌注卡铂治疗（具有耳毒性）时延迟使用硫代硫酸钠可保护听力。12名17个月至12岁的儿童被证明可以耐受这种联合治疗。
▼一项多中心三期随机临床试验
基于这些临床经验和研究，David RFreyer等人发起了一项由儿童肿瘤协会（COG）支持的多中心三期随机临床试验。其主要目标是比较随机分到硫代硫酸钠治疗组或不治疗组患者顺铂诱导的听力受损的发病率。
共有38家美国和加拿大的医院参与了该研究，研究对象为1-18岁新诊断患有癌症且听力正常的儿童，随机按1：1分到硫代硫酸钠治疗组或对照组（两组均接受含有顺铂的化疗方案）。
最初的随机方法按年龄和顺铂疗程分层，后期增加了按先前是否接受颅内照射分层作为修正。分组由计算机完成。参与者接受的硫代硫酸钠治疗方案为16g/m2 iv（使用顺铂后6h开始）。
主要结局指标为最后一次使用顺铂后4周的听力损伤情况。听力评估使用标准的听力测量法，由听觉专家按照美国言语-语言-听力协会标准给出诊断，听觉专家不知道用药情况，而患者和临床医生都是知情的。
▼硫代硫酸钠可降低顺铂的耳毒性
在2008.6.23-2012.9.28期间共有125位合格的参与者被随机分到硫代硫酸钠组（n=61）和观察组（n=64）。最终得到了104名参与者的结局指标（硫代硫酸钠组n=49; 对照组 n=55）。
试验组有14名（28.6%；95%CI 16.6-43.3）参与者被诊断为听力受损，对照组有31名（56.4%；95%CI42.3-69.7）参与者出现听力受损（P=0.00022）。经分层变量校正后发现，硫代硫酸钠治疗组听力受损的风险小于对照组（比值比 0.31，95%CI 0.13-0.73;P=0.0036）。
患者治疗过程中出现的3-4级血液系统不良事件（不论归因）只要包括中性粒细胞减少（试验组66% vs 对照组 65%），最常见的非血液系统不良事件为低钾（试验组17% vs 对照组12%）。在26名接受硫代硫酸钠治疗的患者出现的194例严重不良事件中，没有任何一件与硫代硫酸钠有必然的联系。最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少，14位参与者共出现了26次。
▼小结
硫代硫酸钠可减少儿童顺铂诱导的听力受损，且与严重的不良事件无明确联系。使用硫代硫酸钠作为避免顺铂耳毒性的治疗策略还需进一步研究。
资料来源
David R Freyer.Effects of sodium thiosulfate versus observationon development of cisplatin-induced hearing loss in children with cancer(ACCL0431): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.www.thelancet.com/oncology Published online November 30, 2016.
责任编辑：彭丽盈
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