否极泰来 否极泰来 【论文故事】抗抑郁疗法新思路：遇强愈强，否极泰来

抑郁症可谓是人类心理健康的头号敌人之一。近日纽约西奈山伊坎医学院的研究者们发现，若一反抗抑郁疗法的常规思路，而用大剂量升高感知压力神经元兴奋性的药物处理小鼠，反而会增加它们对慢性社会压力的抵抗力，更加开朗外向——同时副作用更少。这项了不起的发现[1]已于4月18日发表在《科学》杂志上。果壳网就此对论文的通讯作者韩明虎进行了专访。

新的研究为人类治疗抑郁症提供了新的思路。图片来源：shutterstock友情提供

腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）是中脑里的一个结构，聚集了许多多巴胺神经元，通向能调节高级运动的伏隔核；它也进而和奖赏回路紧密相关。这些神经元能够通过调节奖赏行为来协调感知到的社会压力[2]：在社会压力的诱导下，它们会频繁发出神经冲动，向下游传达“奖励”信号——这大概让下游还没开始“行动”就已经满足了，进而让整个个体失去“斗志”，对原本喜欢的东西不再感冒，回避社交，出现抑郁的病征——在小鼠模型中，这些神经元的高度兴奋是易感个体的典型特征。

“传统的疗法试图逆转大脑中的病理机制，而我们的工作描述了一个通过加强大脑多巴胺奖励系统的致郁机制，从而有效治疗（抑郁小鼠）的方法。”韩明虎评价说。“这项疗法基于对抑郁症抵抗力的新理解，”他介绍道，“令我们惊讶的是，有抵抗力的小鼠并没有回避大脑奖赏中心里导致抑郁的有害生理变化，相反，它们经历的变化更加有害。不过，这些变化被用于激活与之抗衡的机制，从而达到一个新的平衡，让抗抑郁的小鼠稳定而正常。”

起初，研究人员们在分析不同小鼠的神经生理特性时惊奇地发现，相比正常小鼠和更易抑郁的小鼠，那些有“抵抗力”的小鼠们压力感知的“元件”——腹侧被盖区的多巴胺神经元——反而更加“病态”：它们的超极化激活电流（Ih）更高，理论上应该更容易触发抑郁病征。可是为什么它们反而会更不易抑郁呢？

为了弄清小鼠通过貌似南辕北辙的方式产生“抵抗力”的背后原理，研究团队用光遗传学分析小鼠神经元的兴奋情况——他们让小鼠腹侧被盖区的多巴胺神经元带上感光元件，每当被特定的激光刺激时，拉莫三嗪（一种抗狂躁症药物，会增加兴奋性）会被释放到这些神经元中；同时也让研究人员观测到神经元发放信号的情况。他们发现，当给药量低于阈值时，剂量越大神经元越兴奋；而一旦给药量超过了这个阈值，身体的补偿机制就会被触发——原来，超过阈值的Ih激活了部分钾离子通道，与之反方向的钾电流继而增大，神经的兴奋性随之奇迹般地回归正常。

不 同组别小鼠VTA多巴胺神经元的比较。相比正常小鼠，易感小鼠超极化激活电流（Ih，向内）升高，放电更频繁；耐压小鼠神经元兴奋程度和正常小鼠相似，虽 然超极化激活电流更高，但向外的钾电流（K+）也更高。图片来源：Ming-Hu Han, Ph.D., Icahn School of Medicine at Mount Sinai

这种钾电流的补偿机制背后又有什么原理呢？“我们尚不知道背后的机制，”韩教授对果壳网说，“不过，我们的工作说明，进一步增大已经很大的Ih或者已经过度兴奋的VTA多巴胺神经元，能够有效达到抗抑郁效果。”“……我们希望它能指导新型抗抑郁疗法的发展。”

研究者同时还指出，这种机制一改往常抑制病理的疗法，通过增强病理机制来抗抑郁有潜在的可能减少副作用；而若能发现类似的反弹机制，无疑会进一步拓宽新药研发的道路。“Ih是抗抑郁动物体内变得更加有害的一个过程。我们需要去理解Ih增加背后的分子机制，也需要找到更多像Ih这样的抑郁症治疗靶点。”

是时候相信自己的身体的力量了，它远比你想象得更强大！

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